X chromosomos trapumas. Trapus X sindromas

Trapios chromosomos X sindromas (Martin-Bell sindromas).

Ši būklė pasireiškia vidutiniškai vienam iš 1200 vyrų ir galbūt 1 iš 800 moterų. Tai dažniausia protinio atsilikimo priežastis ir pagal paplitimą tarp įvairių protinio atsilikimo formų nusileidžia tik Dauno sindromui.

Ši liga klasifikuojama kaip monogeninė, tačiau šios ligos paveldėjimo modeliai yra neįprasti X susietam požymiui.

Daugeliu atvejų, nuo 20 iki 40%, berniukų protinis atsilikimas buvo perduotas iš motinos, kuri turėjo pažeistą X chromosomą. Šiuose 20-40% nešiotoja motina gavo pažeistą chromosomą ne iš motinos, kaip įprasta, o iš iš pažiūros sveiko tėvo. Antroji šios ligos keistenybė – vadinamasis Šermano paradoksas – slypi skirtinguose Fragile X sindromo mutacijos įsiskverbimo laipsniuose, priklausomai nuo nešiotojo vietos kilmės knygoje. Galiausiai yra trečia keistenybė. Maždaug trečdalis moterų, nešančių mutantinę chromosomą, yra įvairiu laipsniu paveiktos ligos, be to, tokių sergančių moterų vaikai yra labiau linkę sirgti nei intelektualiai normalių nešiotojų moterų vaikai. Šios paveiktos moterys pažeistą X chromosomą gauna iš savo motinos, o ne iš tėvo. Apskritai atrodo, kad įprastų vyriškų siųstuvų dukterys labiau linkusios paveikti vaikus nei įprastų vyriškų siųstuvų motinos. Sveiki vyriškos lyties siųstuvai perduoda savo pažeistą X chromosomą savo dukroms, kurios tampa nešiotojais, bet yra sveikos, tačiau šių dukterų sūnūs labai linkę sirgti (Šermano paradoksas).

Tam tikromis sąlygomis auginant ląsteles, gautas iš pacientų, turinčių tokius simptomus, ilgosios X chromosomos rankos (Xq28) distaliniame (nuo centromero) gale buvo atskirtas fragmentas nuo pagrindinės jo dalies. Štai kodėl liga buvo pavadinta trapiu X sindromu. Ši chromosomos vieta iš anglų kalbos vadinama FraXA, trapi. Toks įvairių chromosomų elgesys yra gana gerai žinomas, nors jo priežastys neaiškios. Visos tokios vietos vadinamos trapiomis, o aptariamoji taip pat yra XA, nes ji yra X chromosomoje, tačiau ten yra ir kitų trapių vietų. Šį citogenetinį poveikį sunku pastebėti.

Šiuo atžvilgiu susidomėjimas genų klonavimu buvo labai suprantamas. Už šią patologiją atsakingo geno fizinė izoliacija buvo pasiekta suderintomis daugelio grupių pastangomis. Paaiškėjo, kad tai FMR1 genas. Taip pat nustatyta, kad lemiamą vaidmenį ligos vystymuisi turi vadinamosios dinaminės mutacijos poveikis. Palyginti neseniai buvo nustatyta nauja vadinamųjų dinaminių mutacijų arba išsiplėtimo mutacijų klasė, susijusi su trinukleotidų pasikartojimų skaičiaus nestabilumu funkciškai reikšmingose ​​genų dalyse. Liga išsivysto tik tada, kai pasikartojimų skaičius šiose vietose viršija tam tikrą kritinį lygį. Tokių mutacijų paveldėjimas skiriasi nuo klasikinio Mendelio tipo. Jiems būdinga: kintama skvarba kartu su nepilnu dominavimu; genomo imprinting (fenotipinių apraiškų skirtumai priklausomai nuo to, ar mutacija gauta iš motinos ar iš tėvo) ir numatymo fenomenas – ligos sunkumo padidėjimas vėlesnėse kartose. Šio tipo mutacijos iki šiol buvo aptiktos tik žmonėms ir nebuvo užfiksuotos jokioms žinduolių rūšims ar kitiems tirtiems organizmams.

Klasikinis išsiplėtimo mutacijų pavyzdys yra trapusis X sindromas (FraXA), kurį sukelia pailgi CGG pasikartojimai 5 colių neverčiamoje FMR 1 geno (Xq27.3) reguliavimo srityje. Vėliau panašios dinaminės mutacijos buvo aprašytos dar 7 paveldimos ligos, kurias kontroliuoja skirtingose ​​chromosomose esantys genai.

Kai kurių „dinaminių“ mutacijų žalingo poveikio priežastis yra genų ekspresijos blokas, tai yra funkcijos praradimas (funkcijos kaštų mutacija), o kitos to paties tipo mutacijos, susijusios su neurodegeneracinėmis ligomis, sukelia baltymų produktai, kurių funkcijos yra nenormalios (mutacijos, pvz., funkcijos padidėjimas). Kiekvienai išsiplėtimo ligai buvo sukurta atskira diagnostinė galimybė, pagrįsta polimerazės grandinine reakcija.

Molekulinė biologija medicinoje: mokslas suteikia galimybę

Prieš pusę amžiaus atsirado ir pradėjo sparčiai vystytis molekulinė biologija. Biologai ir fizikai (XX amžiaus viduryje paplitusi sąjunga) atrado svarbiausius ląstelių procesus ir išrado pagrindinius metodus, be kurių šiandien neįsivaizduojamas nė vienos biologinės laboratorijos darbas. Dabar turime didžiulį potencialą spręsti įvairiausias problemas: išsiaiškinti gyvybės kilmės aspektus, tirti komponentų sąveiką gyvoje ląstelėje ir sudėtingas biochemines kaskadas. Mes žinome ir galime daryti dalykus, kurie atrodė fantastiški vos prieš 60 metų. Ir vienas iš uždavinių, kurį mokslininkai jau gali bandyti išspręsti, yra kova su paveldimomis žmonių ligomis. Kai kurie iš jų, pavyzdžiui, fenilketonurija, sėkmingai ištaisyti, daugelio kitų gydymo metodai dar nerasta. Šiame straipsnyje bus kalbama apie vieną iš šių ligų – trapiojo X sindromą – ir jo tyrimo sunkumus.

XX amžiaus pradžioje mokslininkai pastebėjo, kad protinis atsilikimas dažniau kamuoja vyrus. 1934 metais airių gydytojas Jamesas Martinas ir anglų genetikė Julia Bell pirmą kartą aprašė šeimą, kurioje protinis atsilikimas buvo paveldėtas dėl lyties. Šioje šeimoje buvo 11 oligofreniškų vyrų ir dvi moterys, turinčios lengvą protinį atsilikimą. Atrasta šeimyninė ligos forma buvo vadinama Martino-Bell sindromu. Po 35 metų Herbertas Labsas, atlikęs citogenetinį tyrimą, keturių silpnapročių vyrų ir trijų normalių moterų kariotipe (iš trijų vienos šeimos kartų) nustatė keistą X chromosomą, kurią pavadino žymeklio chromosoma: arčiau pabaigos. ilgosios rankos, ji turėjo antrinį susiaurėjimą. Laboratorijos pasiūlė sekti žymenų chromosomą vyriškos lyties embrionuose šeimose, kurios nepalankios Martin-Bell sindromui, nes tai gali reikšti didelę riziką gimti oligofreniškai (1 pav.). Taip gydytojai įgijo pirmąjį prenatalinį sindromo žymenį, o jų pacientės turėjo galimybę priimti pagrįstą sprendimą dėl nėštumo tęsimo. Žymeklio susiaurėjimas buvo lokalizuotas Xq27.3 vietoje.

1 pav. Herbertas Labsas kalbasi su kolegomis apie X chromosomos susiaurėjimą sergant Martin-Bell sindromu. Čia ir žemiau pateikiami straipsnio autoriaus piešiniai.

Vėliau daugelis tyrinėtojų mikroskopu stebėjo X chromosomas ne tik susiaurėjusias, bet ir tarsi sulaužytas - su „nuplėštais“ ilgų rankų galiukais. Susiaurėjimo/lūžimo vieta pradėta vadinti trapia vieta (trapi vieta). Todėl liga gavo kitą pavadinimą – trapusis X sindromas.

Kitas įdomus šios ligos bruožas – ligos paūmėjimas kiekvienoje paskesnėje kartoje (genetinis numatymas). Šis reiškinys buvo paaiškintas tik paskutiniame XX amžiaus dešimtmetyje, atradus ypatingą mutacijos tipą – trinukleotidų pasikartojimų išsiplėtimą.

Jei klasifikuosime ligas pagal patogenetinius mechanizmus, gana didelę grupę sudarys ligos, kurias sukelia pakartotinis išsiplėtimas. Mutacijos esmė tokia: žmogaus genome yra trumpų atkarpų (pavyzdžiui, nukleotidų tripletai), paprastai pasikartojančių kelis kartus, tačiau dėl tam tikrų priežasčių jų skaičius pradeda smarkiai didėti – dešimtis ir šimtus kartų – ir bendras „mikčiojančio“ (su pasikartojimais) fragmento ilgis gali padidėti iki kelių tūkstančių bazinių porų (2 pav.).

2 pav. Įsivaizduokime, kad mūsų genomas yra labai ilgas tekstas, o vykstanti plėtra paverčia jį visiška nesąmone.

Vėliau paaiškėjo, kad plėtra yra ne tik trapiojo X sindromo, bet ir I ir II tipo miotoninės distrofijos, taip pat daugelio žmogaus neurodegeneracinių ligų, pavyzdžiui, amiotrofinės šoninės sklerozės ir Huntingtono ligos, patogenezės pagrindas. Iš viso žinoma apie 30 ligų, kurioms būdinga tokia mutacija. Daugelis šių patologijų yra susijusios su pakartojimų (CHG)n, (CAG)n, (GAA)n ir kt.

Trapiojo X sindromo priežastys ir patogenezė

Trapus X sindromas yra bene dažniausia paveldimo protinio atsilikimo priežastis po Dauno sindromo. Klinikinių sindromo apraiškų yra nemažai ir ne visi jie stebimi ir ne visada, tačiau dažniausiai pasireiškia pagrindiniai – žemas intelekto ir emocinio išsivystymo lygis, kartu su daugybe fizinių anomalijų. Šios savybės pastebimos jau ankstyvoje vaikystėje.

Ligos priežastis yra padidėjęs CGG tripleto pasikartojimų skaičius FMR1 geno promotoriaus srityje (mRNR sintezės pradžios taškas) (3 pav.). Šio geno produktas yra baltymas FMRP (fragile X mental retardation protein), sąveikaujantis su RNR ir nukreipiantis kompleksines molekulines kaskadas, reikalingas normaliam neuronų susidarymui ir jų sinapsiniam plastiškumui. Sveikam žmogui pasikartojimų skaičius svyruoja nuo 5 iki 54. Pakartojimų skaičiui padidėjus iki 55–200, atsiranda alelis, vadinamas premutantu. Populiacijoje pasitaiko gana dažnai: vienam iš 200–250 žmonių. Nors geno mRNR lygis yra didesnis nei normalus, FMRP kiekis išlieka nepakitęs arba net šiek tiek sumažėja. Kodėl taip nutinka, vis dar nežinoma. Galima daryti prielaidą, kad tai susiję su RNR trukdžiais – genų ekspresijos slopinimo procese (tam tikra kelio nuo nukleotidų sekos iki galutinio produkto, šiuo atveju FMRP) etapo, naudojant mažas RNR.

3 pav. FMR1 geno struktūra ir jo ekspresijos modelis. 5'-UTR ir 3'-UTR yra 5' ir 3' netransliuojamos geno sritys.

Kai pacientams šiek tiek ryškesnis CGG pasikartojimų išplitimas, galima aptikti specialius tarpląstelinius inkliuzus, susidedančius iš FMR1 mRNR ir RNR surišančių baltymų. Tai yra įrodymas, kad mRNR tampa toksiška ląstelei. Įdomu tai, kad „normali“ mRNR neturi toksinio poveikio net esant labai didelėms koncentracijoms. Dauguma moterų, kurios yra premutacijos nešiotojai, skirtingai nei vyrai, neturi išorinių patologijos apraiškų. Taip yra dėl antrosios X chromosomos, kuri didesnėje ar mažesnėje ląstelių dalyje kompensuoja defektą. Be to, yra įrodymų, kad pažeista chromosoma yra inaktyvuojama („išjungiama“). Tačiau dažnai tokioms moterims būdingos emocinės problemos, depresija ir fobijos.

Vienos iš X chromosomų inaktyvavimas yra gyvybiškai svarbus genų dozės kompensavimo procesas, neleidžiantis visų X chromosomų genų ekspresijai padvigubėti moterims, palyginti su vyrais. Tai reiškia, kad kiekvienoje bet kurios lyties individo ląstelėje, nepaisant diploidinio chromosomų rinkinio, aktyvi tik viena X chromosoma – paveldėta arba iš tėvo, arba iš motinos. Straipsniai „Paslaptinga nekoduojančios RNR Xist kelionė palei X chromosomą“ ir „Istorijos iš hermafrodito apvaliosios kirmėlės X chromosomos gyvenimo“ pasakoja apie žavias žmogaus ir kirminų lytinių chromosomų „išjungimo“ detales. . – Red

Ir, žinoma, net nesant išorinių ligos požymių, priešlaikinis alelis perduodamas palikuoniui. Tokiu atveju įvyksta pakartojimo „pastiprinimas“ - su kiekviena oogeneze vis daugiau ir daugiau, iki kelių tūkstančių „kopijų“. Ir tai lemia tai, kad priešmutuojantis alelis virsta mutantiškiausiu aleliu. Šiuo atveju jau kalbame apie trapiojo X sindromą. Jos dažnis populiacijoje yra apie 1:3600–6000. Tai gana daug! Taip žymiai padidėjus CHG pasikartojimų skaičiui, atsiranda epigenetiniai pokyčiai: metilo grupių pridėjimas prie CHG tripletų citozino FMR1 promotoriaus srityje ir su DNR susijusių baltymų – histonų modifikacijos. Visa tai lemia vietinį DNR pakavimo tankio pasikeitimą – susidaro kondensuotas, neaktyvus chromatinas, vadinamas heterochromatinu. Tokioje zonoje esančių genų ekspresija yra slopinama. Todėl Martin-Bell sindromo atveju FMRP baltymo gamyba smarkiai sumažėja. Be to, chromatino modifikacijos sukelia vizualinį chromosomos „trapumą“ Xq27 regione – tą patį, kurį mokslininkai pastebėjo dar XX amžiaus viduryje. Tiesa, teisybės dėlei reikia pastebėti, kad porai procentų pacientų sindromą sukelia ne CGG pasikartojimų išsiplėtimas, o kitos FMR1 geno mutacijos.

Taigi, matyt, trapiojo X sindromo ir kitų „išsiplečiančių“ ligų patogenetiniai mechanizmai yra dažni: visoms joms būdingas tam tikras kritinis trynukų skaičius, kuriam esant genas dar funkcionuoja normaliai. Pačios plėtros priežastys nėra iki galo aiškios. Iki šiol buvo pasiūlyta daug hipotezių ir modelių, kurie bando tai paaiškinti, pavyzdžiui, trikdžiais replikacijos metu, taisymo sistemų problemomis ir pan. Tačiau kol kas nė vienas iš jų nerado eksperimentinio patvirtinimo.

Kodėl sunku diagnozuoti išsiplėtimą ir kaip ši problema sprendžiama?

Kaip jau minėta, trapusis X sindromas toli gražu nėra vienintelė liga, pasireiškianti protiniu atsilikimu. Tačiau sukauptos žinios padėjo sukurti gana išsamų šio sindromo diagnozavimo metodą. Galima aptikti net premutaciją žmonėms, turintiems normalų fenotipą (su normaliu IQ lygiu ir be raidos anomalijų). Tai labai svarbu, nes nešiotojai turi didelę riziką susilaukti vaikų su sunkiu sindromu. Tiesa, ši technika nėra be trūkumų ir, deja, nėra plačiai naudojama, todėl molekulinės diagnostikos metodų kūrimui vis dar skiriama ypatinga vieta.

Iš pradžių buvo atliktas paciento chromosomų rinkinio tyrimas – kariotipų nustatymas, o nustačius pažeidimą Xq27.3 regione, buvo nustatyta diagnozė. Tai vis dar yra pirmas dalykas, kurį genetikai daro šiandien, bent jau Rusijoje. Kariotipų nustatymo problema yra ta, kad šis metodas nėra pakankamai jautrus, todėl nėra labai patikimas. Todėl diagnozei nustatyti vis dažniau naudojami modernesni metodai. DNR diagnostikai yra sukurtos testavimo sistemos, pagrįstos pagrindiniais molekulinės biologijos metodais: PGR (4 pav.), Southern blot, imunoprecipitacija ir kt. Jie leidžia įvertinti FMRP baltymo ir jo mRNR kiekį, nustatyti CGG pasikartojimų skaičių ir kt. citozino metilinimo lygis FMR1 geno promotoriuje. Tai savo ruožtu padeda geriau suprasti sindromo patofiziologiją, nes analizės rezultatus galima koreliuoti su pacientų ir premutacijos nešiotojų fenotipu.

4 pav. PGR – polimerazės grandininė reakcija, vienas iš standartinių molekulinės biologijos metodų, naudojamų diagnostikoje. Parodomi pagrindiniai komponentai, be kurių reakcija nevyks. DNR šablonas – tai DNR molekulė, kurios atkarpą reikia daug kartų padauginti (amplifikuoti). Pradmenys yra oligonukleotidai, papildantys dominančios DNR šablono srities galus (skirtingose ​​grandinėse), tarsi ribojantys ją, ir veikia kaip DNR kopijuojančio fermento (DNR polimerazės) pradmenys. dNTP – dezoksiribonukleozidų trifosfatai – statybinė medžiaga naujai DNR molekulei. Buferis – druskos tirpalas, užtikrinantis reikiamas sąlygas (pH, jonų stiprumą); jame būtinai yra magnio druskos, nes tik esant Mg2 jonams + DNR polimerazė veikia. Jei visi komponentai sumaišomi, dedami į įrenginį, vadinamą stiprintuvu (cikleriu) ir paleidžiama norima ciklinio temperatūros didinimo ir mažinimo programa, ant originalių pavienių DNR molekulių matricos susintetinami tūkstančiai dominančios srities kopijų. , kurią galiausiai bus lengva mokytis. Jei dėl kai kurių mutacijų pasikeis sekos, kurios paprastai yra papildančios pradmenis, arba radikaliai padidės atstumas tarp jų, PGR produkto tiesiog nebus.

PGR yra pagrindinis diagnostikos metodas. Tai leidžia sukurti sritį, kurioje yra (CHG)n. Atliekant tokią analizę, galima nustatyti tikslų šio regiono dydį, taigi ir pasikartojimų skaičių, ir tokiu būdu aptikti pacientų premutatinius ar mutantus alelius. Tačiau reikia pasakyti, kad tai pasiekti nėra lengva. Stiprindami šiuos fragmentus, mokslininkai susiduria su daugybe iššūkių. DNR, kuri veiks kaip matrica naujų molekulių sintezei, turi savybę, vadinamą GC kompozicija, kuri atspindi, kiek matricoje yra guanino ir citozino porų (turtingoje matricoje yra apie 60% GC porų). Jei GC porų procentas yra didelis, tada molekulė bus atspari ugniai, o kai kuriais PGR etapais reikės atlikti ilgesnį denatūravimą. (CHG) n sritis sudaro 100% GC porų, ir aišku, kad tai labai sudėtinga matrica.

Viską dar labiau apsunkina tai, kad tokia seka be vargo formuoja įvairias antrines struktūras, kurios yra labai termodinamiškai stabilios: visų rūšių plaukų segtukai, G-kvadrupleksai (keturios grandinės, sujungtos guaninais ir palaikomos monovalentinio katijono, pvz., K+), i- motyvai (struktūros, susidedančios iš keturių DNR grandžių, daug citozino, stabilios rūgščioje aplinkoje). Tokių struktūrų tyrimas yra labai graži ir intriguojanti užduotis biochemikams ir biofizikams, tačiau nustatyti (CHG)n regionų dydį yra rimta kliūtis. Na, o be viso kito, pradmenys (oligonukleotidiniai pradmenys DNR polimerazei) gali sudaryti dimerus su tokiomis sekomis, o molekulių mišinys virsta vienu termostabiliu, besiskleidžiančiu raizginiu! Akivaizdu, kad jūs negalite tiesiog dirbti su tokia matrica. Bet! Jau keletą metų mokslininkai aktyviai sugalvojo vis daugiau įprastinės PGR modifikacijų, kurios žymiai pagerina rezultatą.

Kadangi matrica, kurioje gausu GC, reikalauja ilgesnės ir aukštesnės temperatūros denatūravimo, anksčiau buvo bandoma matricą papildomai šildyti prieš PGR. Tačiau, kaip galite spėti, tai neišsprendė problemos. Dar 90-ųjų pabaigoje jie išsiaiškino, kad DNR sintezė nutrūksta išplėstinėse CGG pakartojimų dalyse esant K+, o kiek vėliau suprato, kad dėl to kalti tie patys keturpleksai. Kadangi dažniausiai naudojamas PGR buferis turi KCl, akivaizdžiausias sprendimas buvo jį pašalinti iš buferio; tai davė tam tikrų rezultatų, bet aš norėjau daugiau. Todėl jie pradėjo aktyviai ieškoti alternatyvių buferių.

PGR dabar dažnai atliekama kaip buferį pridedant gryno Tris-HCl. Tris yra standartinis nukleorūgščių tirpalų ruošimo komponentas: jis yra pigus, jo buferinės savybės yra aukštos, kai pH 7–9, fiziologinės reikšmės gyviems organizmams. Magnio chlorido į Tris reikia dėti tokios koncentracijos, kuri neslopintų DNR polimerazės ir dėl to nesumažėtų konkretaus produkto išeiga. Labai dažnai mišinys „tobulinamas“ įvairiomis medžiagomis, pakeičiančiomis visos kompleksinės PGR sistemos savybes: DMSO, betainu, formamidu – jie stabilizuoja denatūruotą DNR ir padeda sumažinti lydymosi temperatūrą. Kai kurie naudoja modifikuotus dNTP, ypač 7-deaza-dGTP, ir praneša apie jo veiksmingumą (5 pav.); šis modifikuotas nukleotidas neleidžia susidaryti sudėtingiems dupleksams.

5 pav. Patobulintas PGR mišinys yra pirmas dalykas, kurio reikia norint sustiprinti (CHG)n sritį. Straipsnio autorės piešinys.

Be mišinio komponentų, yra įdomių temperatūros ciklų skirtumų. Paprasčiausias variantas, dažnai naudojamas sustiprinti sekas, kurios nėra sunkiausiai perduodamos, yra karštojo paleidimo PGR. Skirtumas tarp šios modifikacijos ir standartinės PGR yra tai, kad naudojami specialūs antikūnai, kurie neleidžia aktyvuotis polimerazei, kol pasiekiama norima temperatūra, todėl išvengiama nespecifinės sintezės. Norint dirbti su ypač daug GC turinčiomis matricomis (>83 %), buvo pasiūlytas PGR variantas, vadinamas sulėtinimu (touchdown modifikacija): lėtas šildymo ir aušinimo greitis, laipsniškas atkaitinimo temperatūros mažinimas po tam tikro ciklų skaičiaus, pridėjimas 7-deaza-dGTP - visa tai padidina tikslinio PGR produkto išeigą.

Tačiau negalima teigti, kad tolesnei analizei reikalingų GC turtingų fragmentų (pavyzdžiui, FMR1 promotoriaus srities) kiekių gavimo problema visiškai išspręsta: straipsniai šia tema pasirodo dažnai, tačiau publikuoti rezultatai prieštarauja vienas kitam; komercinės įmonės konkuruoja, kad sukurtų „stebuklingus“ rinkinius, tačiau jie gali būti tokie brangūs, kad net sėkmingos užsienio laboratorijos jų neįperka.

(CHG)n srities dydžio nustatymas yra pats pirmasis ir labai svarbus žingsnis tiriant trapų X sindromą, tačiau jį dar reikia optimizuoti. Jei išmoksime greitai ir efektyviai skaičiuoti pakartojimus, tada diagnostika taps paprasta ir palyginti pigi. Ją bus galima atlikti dideliu mastu, o tai reiškia, kad trapusis X sindromas bus atskirtas nuo daugelio kitų ligų, kurias lydi protinis atsilikimas, o tai yra nepaprastai svarbu pasirenkant gydymo metodus.

Literatūra

1. Lubs H.A. (1969). X chromosomos žymeklis. Esu. J.Hum. Genet. 21(3), 231–244;
2. Budworth H. ir McMurrey C.T. (2013). Trumpa trijų pasikartojančių ligų istorija. Metodai Mol. Biol. 1010, 3–17;
3. Mirkin S.M. (2007). Išplečiami DNR pasikartojimai ir žmogaus ligos. Gamta. 447, 932–940;
4. Verkerk A.J., Pieretti M., Sutcliffe J.S., Fu Y.H., Kuhl D.P., Pizzuti A. ir kt. (1991). Geno (FMR1), turinčio CGG pakartojimą, identifikavimas sutampa su lūžio taško klasterio sritimi, pasižyminčia trapiojo X sindromo ilgio pokyčiais. Ląstelė. 65, 905–914;
5. Linas S.L. (2015). mikroRNR ir trapusis X sindromas. Adv. Exp. Med. Biol. 888, 107–121;
6. Hoem G., Raske C.R., Garcia-Arocena D., Tassone F., Sanchez E., Ludwig A.L. ir kt. (2011). CGG pasikartojimo ilgio slenkstis FMR1 RNR patogenezei FXTAS ląstelių modelyje. Hum. Mol. Genet. 20, 2161–2170;
7. Zhao X. ir Usdin K. (2015). Pakartotinės ekspansijos ligos: tamsioji DNR taisymo pusė. DNR taisymas (Amst.). 32, 96–105.
8. biomolekulė: „Paslaptinga nekoduojančios RNR Xist kelionė palei X chromosomą“;
9. biomolekulė: „Istorijos iš hermafrodito apvaliosios kirmėlės X chromosomos gyvenimo“;
10. Saldarriaga W., Tassone F., González-Teshima L.Y., Forero-Forero J.V., Ayala-Zapata S., Hagerman R. (2014). Trapus X sindromas. Colomb. Med. (Kalifornija). 45, 190–198;
11. biomolekulė: „DNR tikrovės yra „anomalijos““;
12. Usdin K. ir Woodford K. (1995). CGG pasikartojimai, susiję su DNR nestabilumu ir chromosomų trapumu, sudaro struktūras, kurios blokuoja DNR sintezę in vitro. Nucleic Acids Res. 23, 4202–4209.

Trapusis X sindromas yra paveldima genetinė patologija, antra pagal dažnumą protinio atsilikimo priežastis po Dauno sindromo. Tai yra lytinės X chromosomos pažeidimo rezultatas.

Trapusis X sindromas pasireiškia vidutiniškai vienam iš 1250 berniukų ir vienai iš 2500 mergaičių, nors naujausi tyrimai rodo, kad šie skaičiai gali būti dideli. Sindromas gavo savo pavadinimą dėl genetinės patologijos lokalizacijos X chromosomoje (vienoje iš dviejų lytinių chromosomų). Liga pasireiškia įvairaus laipsnio protinį atsilikimą. Sergančių berniukų intelekto koeficientas (IQ) paprastai yra maždaug 35–50, o senstant jis sumažėja iki 20–40, o įprasto suaugusio žmogaus intelekto koeficientas yra 100.

Klinikinės apraiškos

Vyrams padidėja sėklidės (makroorchidizmas), o moterims – kiaušidės su jų cistine degeneracija. Abiejų lyčių pacientams būdingas aukštas, išlenktas gomurys, taip pat įvairūs sąnarių anomalijos.

Specifinė trapiojo X sindromo diagnozė yra sudėtinga, nes daugelis klinikinių požymių randami ir esant kitiems sutrikimams. Tačiau jei vaiko elgesyje iškyla problemų, pavyzdžiui, hiperaktyvumas ar dėmesio trūkumas, kartu su protinio atsilikimo simptomais, pirmiausia reikėtų įtarti šį sindromą.

Įtarus trapiojo X sindromą, visa šeima siunčiama atlikti genetinius tyrimus ir konsultuotis.

Trapiojo X sindromo paveldėjimas

Trapiojo X sindromo paveldimumas skiriasi nuo tipiško paveldėjimo modelio būklių, susijusių su X susijusia patologija. Šios ligos dažniausiai paveldimos tam tikru būdu. Moterys, turinčios vieną normalią ir vieną mutantinę X chromosomą, neserga, nes „Sveika“ chromosoma gali kompensuoti „ligos“ funkciją. Tačiau jie yra ligos nešiotojai, kurių tikimybė, kad mutantinis genas bus perduotas savo palikuonims, yra 50%. Sūnūs, gavę mutantinę chromosomą iš motinos nešiotojos, sirgs, o dukros – nešiotojais.

Trapiojo X sindromo paveldėjimo mechanizmas yra skirtingas. Sūnų, turinčių protinį atsilikimą, atsiradimas sveikai nešiotojai motinai retai atitinka 50% tikimybę susirgti ligomis, susijusiomis su X chromosomos patologija. Be to, įvairaus laipsnio protinis atsilikimas gali būti stebimas ir moterims, kurios yra mutantinio geno nešiotojai.

Yra ir vyriškų nešiotojų. Nors jie patys šia liga nesusirgo, sugedusį geną jie perduoda savo dukroms, o tai galiausiai gali sukelti ligą jo anūkams. Šį neįprastą ligos paveldėjimo ir pasireiškimo mechanizmą pirmą kartą aprašė amerikiečių gydytojas Shermanas, todėl jis buvo vadinamas „Šermano paradoksu“.

Trapus X genas

Trapią X chromosomos sritį galima rasti tik paveiktiems vyrams ir moterims, turintiems klinikinių ligos apraiškų. Akivaizdus tokių chromosomų sričių nebuvimas vyrams nešiotojams ir sveikoms moterims, taip pat paradoksalus sindromo paveldėjimo mechanizmas buvo paaiškintas po FMR1 geno identifikavimo 1991 m.

FMR1 genas – tai DNR seka, koduojanti ląstelės FMR1 baltymo gamybą (jo kiekis ligoniams smarkiai sumažėja), tačiau jo funkcija vis dar nežinoma. Gene taip pat yra svarbi sritis, kuri lemia, kada ir kuriuose audiniuose prasideda FMR1 baltymų sintezė. Ši reguliavimo sritis apima trumpas DNR sekas, kurių dydis gali keistis perduodant iš kartos į kartą.

Seka susideda iš trijų identiškų pasikartojančių nukleotidų (DNR molekulės dalių). FMR1 genas kartu su jo reguliavimo zona replikuojasi (dauginasi), kai dalijimosi metu ląstelė padaro savo DNR kopiją. Kuo ilgesnė pasikartojanti nukleotidų seka, tuo didesnė klaidų tikimybė replikacijos metu.

FMR1 geno formos

• Normalus genas turi 2–55 pasikartojimus.
• Premutantinis genas susideda iš 55-200 pasikartojimų.
• Mutantinis genas turi daugiau nei 200 pakartojimų.

Trijų formų geno buvimas lemia specifinį šio sindromo paveldėjimo mechanizmą. Normalus genas perduodamas iš tėvų palikuonims stabilia forma ir retai viršija 55 pakartojimus. Priešmutacinė geno forma yra gana stabili šeimininko organizmo ląstelėse, tačiau kai ji perduodama palikuonims, replikacijos klaidos gali sukelti sekos pailgėjimą. Jei sekos pasikartojimų skaičius viršija 200, paveldėtas genas paskatins palikuonių trapiojo X sindromo vystymąsi.

Shermano paradoksas

Moterys, kurios yra priešmutacijos geno nešiotojai, turi tendenciją perduoti pailgėjusį mutavusį geną savo palikuonims. Tada sūnūs sirgs, o dukroms pasireikš įvairaus laipsnio klinikiniai simptomai, priklausomai nuo smegenų ląstelių su normalia aktyvia X chromosoma skaičiaus.

Vyriški premutanto geno nešiotojai perduos mutavusį geną dukterims, kurios bus sveikos, tačiau perdavus jį kitai kartai susirgs anūkai, kaip parodyta aukščiau esančiame paveikslėlyje.

Žmogaus kūnas. Išorėje ir viduje. №27 2009 m

Pasitaiko 1 iš maždaug 4000 vyrų (berniukų) ir 1 iš 6000–8000 mergaičių, nepriklausomai nuo rasės ar etninės kilmės. Iš kartos į kartą kaupiasi genetinės mutacijos ir tai, be abejo, tampa žmonijos problema.

Trapiojo X sindromo požymiai ir simptomai.

Vaikai ir suaugusieji, sergantys trapiojo X sindromu, turi įvairių psichinių ir fizinių požymių ir simptomų, nuo lengvų iki sunkių. Vyrams pokyčiai yra ryškesni. Dažni psichikos simptomai yra šie:

tam tikro laipsnio intelekto sutrikimas arba ugdomojo mokymosi (mokykloje), ypač matematikos, problemos; dėmesio sutrikimas; kalbos vėlavimas; nerimas, depresija, drovumas; riboti socialiniai įgūdžiai. Elgesio problemos, tokios kaip sunku susikaupti ir dažni pykčio priepuoliai; Autistinis elgesys, pvz., pasikartojantys judesiai, veiksmai ar žodžiai; Elgesio mokymosi vėlavimas – ilgai išmokstama sėdėti, vaikščioti ir kalbėti; Kalbos sutrikimai; Nerimas ir nuotaikos nestabilumas; Jautrumas šviesai, garsui, lytėjimui ir aplinkai; Sunkiais atvejais šizofrenijos klinika.

Pacientams, sergantiems trapiu X, gali atsirasti fizinių raidos sutrikimo požymių, kurie su amžiumi tampa ryškesni: Didelė galva; Ilgas, siauras veidas; Didelės ausys; Išgaubta kakta ir smakras; Pernelyg lankstūs sąnariai (ypač pirštai); Berniukams padidėja sėklidės, kurios po brendimo tampa dar didesnės. Merginoms fiziniai trapiojo X sindromo požymiai yra ne tokie ryškūs. Jų intelektiniai gebėjimai nukenčia 1/3-1/2 šios patologijos atvejų.

Kitos sveikatos problemos, kurias sukelia Martin-Bell sindromas.

Dauguma vaikų, sergančių trapiu X sindromu, neturi rimtų medicininių problemų ir paprastai gyvena įprastą gyvenimo trukmę. Maždaug 15 procentų berniukų ir maždaug 5 procentai mergaičių, sergančių trapiojo X sindromu, turi traukulių, kuriuos lengva kontroliuoti vaistais nuo traukulių. Vaikai, sergantys trapiojo X sindromu, dažnai serga lėtinėmis vidinės ausies infekcijomis. Taip pat galima aptikti širdies ūžesius, kuriuos dažnai sukelia mitralinio vožtuvo prolapsas. Ši širdies yda nekelia pavojaus gyvybei ir daugeliu atvejų nereikalauja gydymo.

Genetinės patologijos priežastys – trapusis X sindromas.

Fragile X sindromas yra susijęs su vieno geno - Xq27.3 vietos - anomalija. 1991 m. buvo atrastas genas, vadinamas FMR-1, esantis X chromosomoje. Kiekvienas žmogus turi 23 poras chromosomų arba 46 atskiras chromosomas. Lytinių chromosomų pora (X ir Y) lemia žmogaus lytį, moterys turi dvi X chromosomas, o vyrai – vieną X chromosomą ir vieną Y chromosomą. Būtent dėl ​​to, kad moterys turi 2 panašias chromosomas, ligos sunkumas yra mažesnis, vienos trūkstamą funkciją pakeičia antra. Išimtis gali būti galimybė turėti 2 defektines X chromosomas, tačiau ši tikimybė yra lygi nuliui. Vyrams viena X chromosoma su mutavusiu genu sukelia trapiojo X sindromą. Tokios mutacijos vadinamos genetiniu „mikčiojimu“. Tai reiškia, kad mažas genetinės medžiagos gabalėlis (būtent 3 CHG nukleorūgščių seka) kartojasi per daug kartų. Sveikiems žmonėms šis skyrius kartojamas nuo 5 iki 40 kartų, sergantiems Martin-Bell sindromu – iki 200 ir daugiau. Daugiau nei 200 pakartojimų vadinama pilna mutacija. Dėl visiškų mutacijų genas visiškai išjungiamas, o baltymas, už kurio sintezę atsakingas šis lokusas, nustoja būti sintetinamas. Šio geno kontroliuojamas baltymas randamas daugelio tipų ląstelėse, tačiau daugiausia – nervinėse ląstelėse. Mokslininkai mano, kad baltymai padeda vystytis smegenims ir yra atsakingi už nervų ląstelių sujungimą tarpusavyje. Sindromas gavo savo pavadinimą dėl chromosomos išvaizdos. Vieta, kurioje yra mutavęs genas, atrodo suplonėjęs, o galinis fragmentas kabo ant sriegio.

Fragmentuotos X chromosomos sindromo diagnozė ir paveldėjimo tikimybė.

Trapus X sindromas diagnozuojamas paimant kraują tyrimui. Kraujo mėginys siunčiamas į genetinę laboratoriją, o tyrimas yra gana prieinamas. Analizę galima atlikti iškart po vaiko gimimo. Dažniausiai, esant atitinkamai klinikai, berniukams genetinis diagnozės patvirtinimas stebimas iki 3 metų, o mergaitėms – iki 4-5 metų. Vaikas turi būti diagnozuotas, jei jis turi protinį atsilikimą, sulėtėjusį vystymąsi ar autizmą, turi fizinių ar elgsenos trapiojo X sindromo požymių ir simptomų, šeimos istorijoje buvo trapiojo X sindromo ar kitokių nežinomos priežasties intelekto sutrikimų. Moterys, planuojančios nėštumą, turėtų atlikti nešiotojų testą, jei joms yra šie veiksniai: šeimos anamnezėje buvo trapiojo X sindromo arba sutrikimų, susijusių su trapiojo X sindromu; šeimos istorija dėl nežinomos priežasties sutrikusio intelekto; asmeninė ar šeimos istorija, susijusi su vystymosi vėlavimu arba autizmu; asmeninė reprodukcinių sutrikimų ir ankstyvos menopauzės istorija. Nustatyti genetiniai sutrikimai turėtų būti aptarti su genetiku.

Diagnozuoti genetinius sutrikimus vaikui galima nėštumo metu, prieš gimdymą. Prenataliniai (amniono ir žmogaus chorioniniai) genetiniai tyrimai padės nustatyti mutacijos ar premutacijos paveldėjimo tikimybę.

Paveldėjimas yra sudėtingas; mutavusio geno pasikartojimų skaičius kaupiasi. Esant normaliam tėvų lokuso pasikartojimų skaičiui (5–40), vaiko pasikartojimų skaičius nekinta, o naujagimio patologijos atsiradimo tikimybė praktiškai nėra. Esant vidutiniam pakartojimų skaičiui (41-58), tėvai savo vaikams perduoda panašų arba šiek tiek didesnį skaičių, tikimybė, kad liga pasireikš vaikui, taip pat nėra didelė, tačiau kaupimasis gali pereiti iš kartos į kartą (Shermano paradoksas). ), pakartojimų skaičius gali siekti 4000.

Premutacija laikomas genų pasikartojimų skaičius nuo 59 iki 200; maždaug 1 iš 250 moterų ir 1 iš 800 vyrų turi premutaciją savo genome. Iš jų tik moterys gali pagimdyti vaiką su trapiojo X sindromu. Tikimybė perduoti nenormalų geną vaikui kiekvieno nėštumo metu yra 50%. Kai kuriems vaikams, paveldėjusiems nenormalų geną, pakartojimų skaičius nepadidėja daugiau nei 200, trapiojo X sindromo simptomai nepasireiškia. Jei pakartojimų skaičius didėja ir premutacija virsta pilna mutacija (daugiau nei 200 pakartojimų), tada vaikai kenčia nuo fragmentuotos X chromosomos sindromo. Tėvas, turintis premutaciją, ją perduoda tik visoms savo dukroms. Berniukai iš tėvo gauna Y. Tokių tėčių dukterys dažniausiai neturi trapiojo X sindromo simptomų, bet yra premutacijos nešiotojos.

Visiška mutacija: Moteris, turinti visą mutaciją, turi maždaug 50 procentų galimybę perduoti ją savo vaikui kiekvieno nėštumo metu. Vyrai, turintys visą mutaciją, dažniausiai yra nevaisingi.

Rizika ir sveikatos problemos asmenims, turintiems premutaciją

Tokiems vaikams aiškių trapiojo X sindromo apraiškų paprastai nepastebima, tačiau tam tikrų problemų vis dar yra.

Ugdymo ir elgesio problemos: intelektas normalus, tačiau yra nesunkių elgesio ir ugdymosi sutrikimų;

Neurologiniai sutrikimai: rankų drebulys ir ataksija (judesių nekoordinacija) pasireiškia maždaug 30 % vyresnių nei 50 metų vyrų. Moterims sutrikimai taip pat galimi 4-8%, tačiau vyresniame amžiuje ir ne tokie ryškūs;

Sutrikęs vaisingumas – laipsniškas kiaušidžių funkcijos ir dėl to gebėjimo pastoti sumažėjimas stebimas 20% moterų, turinčių premutaciją. Sulaukę 40 metų jie patiria ankstyvą menopauzę.

Trapios (suskaldytos, trapios) X chromosomos sindromo gydymas

Specifinio gydymo nėra. Gydymas atliekamas pagal individualų planą, pradedant nuo ikimokyklinio amžiaus. Gydymą atlieka sveikatos priežiūros specialistai ir mokytojai. Nuoseklus ir savalaikis sutrikimų taisymas bei atsiliekančių funkcijų stimuliavimas leidžia vaikams realizuoti savo potencialą. Didžiausias dėmesys turėtų būti skiriamas kalbos ugdymui, socialinei adaptacijai ir profesiniam orientavimui bei fizinės sveikatos ugdymui. Vaistai vartojami simptomiškai ir pagerina prognozę. Skiriami antidepresantai, prieštraukuliniai vaistai, stimuliatoriai ir antipsichoziniai vaistai. Mokslininkai kuria vaistus, kurie pakeičia trūkstamą baltymą ir vaistus, gerinančius tarpląstelinius ryšius.

Trapus X sindromas

Iki devintojo dešimtmečio mažai žinomas trapus X yra chromosomų anomalija, kuri dabar laikoma dažniausia paveldima protinio atsilikimo priežastimi. Dauno sindromas – bazinis genetiškai nulemta protinio atsilikimo priežastis - atsiranda dėl nesėkmingo 21-osios chromosomų poros atskyrimo mejozės metu; tai yra genetinio pobūdžio, bet nepaveldima. Fra (X), esanti silpnoje arba trapioje X chromosomos vietoje, yra susijusi su joliu, todėl dažniau pasitaiko vyrams. Tai tik vienas iš daugiau nei 50 su X susijusių sutrikimų, sukeliančių protinį atsilikimą. plėtra, kuri yra labai dažna. Nors skirtingi tyrimai pateikia skirtingus įvertinimus, vyrų sergamumas yra apie 1:1500, o moterų – 1:2000. Fra(X) yra 2–7% vyrų protinio atsilikimo atvejų priežastis. Ji turi dvi neįprastas genetines savybes: a) heterozigotinės (nešiotojos) moterys, turinčios vieną normalią X chromosomą ir vieną su trapią X chromosomą, gali parodyti sumažėjusį intelektą ir specifinių mokymosi gebėjimų stoką; b) apie 20% vyrų, paveldėjusių trapią sritį, nėra prasiskverbę, nepastebėję pastebimų fizinių pokyčių. arba psichologas. citogenetinės analizės poveikis ir pažeidžiamumo požymiai. Tačiau jie perduoda X chromosomą savo dukroms, kurios gali perduoti ją savo sūnums. Kitas sunkumas yra tas, kad atliekant pakartotinius citogenetinius tyrimus, trapi sritis neaptinkama daugiau nei 50% nešiotojų moterų.

Istorinė ekskursija

Nuo XX amžiaus pradžios. Tyrėjai pastebėjo, kad kai kuriose šeimose padaugėjo žmonių, turinčių protinį atsilikimą (dažnai apie 25%). Martinas ir Bellas 1943 m., o kiti vėliau aprašė šeimas, kuriose buvo protinis atsilikimas. vystymasis buvo perduotas forma, susieta su X chromosoma. Nors laboratorija pirmą kartą aprašė trapią X vietą 1969 m., jo aprašymas mažai domėjosi, kol Sutherlandas pranešė, kad pažeidžiamumas atsiranda tik tada, kai limfocitai auginami folio trūkumo terpėje. Fra(X) ir tam tikrų kitų trapių lokalizacijų jautrumo folio rūgščiai atradimas leido padidinti diagnozės tikslumą, o tai savo ruožtu lėmė didelį fra(X) paplitimą ir didėjantį susidomėjimą protinis vėlavimas, susijęs su X chromosoma. plėtra. Vėlesnės studijos patvirtino Martino ir Bello išvadas apie fra(X) vaidmenį protinio atsilikimo genezėje.

Charakteristikos

Maždaug 66% suaugusių vyrų pacientų turi „klinikinę triadą“: a) vidutinio sunkumo ar sunkus protinis atsilikimas, b) būdingi kaukolės ir veido bruožai, įskaitant aukštą kaktą, iškilų smakrą ir pailgas ausis; c) padidėjusios sėklidės (makroorchidizmas). Tačiau individualus simptomų kintamumas yra toks didelis, kad patikima diagnozė įmanoma tik atlikus citogenetinę analizę. Moterims ir vyrams priešbrendimo laikotarpiu simptomų spektras yra dar didesnis. Nors daugumai vyrų pasireiškia augimo sindromas prieš brendimą (galvos, šrifto ir kūno išmatavimai didesni nei 97 procentilis), makroorchidizmas ir kaukolės veido bruožai yra daug mažiau ryškūs berniukams prieš brendimą. Toliau pateikiami patologijos požymiai. apie šiuos leidinius: Bregman, Dykens, Watson, Ort ir Leckman; Brown ir kt.; Curfs ir kt.; Dykens & Leckman; Fryns; Hagermanas.

Fiziniai ženklai. Be būdingų kaukolės ir veido bruožų, makroorchidizmo, augimo sulėtėjimo, vyrams su fra(X) taip pat gali atsirasti tokių požymių kaip padidėjęs sąnarių mobilumas, aukštas gomurio skliautas, mitralinio vožtuvo prolapsas (su triukšmu auskultuojant). , plokščiapėdystė ir žemas raumenų tonusas. Moterų nešiotojai, ypač tos, kurių intelekto išsivystymo norma yra žemesnė, taip pat pasižymi tokiomis savybėmis kaip aukšta ir plati kakta, ilgas veidas ir padidėjęs sąnarių mobilumas.

Kognityviniai ženklai. Maždaug 70 % pacientų vyrų turi vidutinio sunkumo ar sunkų protinį atsilikimą, tačiau apskritai jis yra nuo lengvo iki sunkaus; nedidelė dalis atvejų intelektas yra ties apatine normos riba. Vyrų intelekto lygio mažėjimas su amžiumi nėra visiškas. Sutrikimai čia pirmiausia susiję su nuosekliu informacijos apdorojimu, trumpalaikės nuosekliai pateiktos informacijos atminties sumažėjimu ir nuoseklių elgesio veiksmų imitavimu. Šis nuoseklaus informacijos apdorojimo trūkumas. išskiria asmenis su fra(X) nuo pacientų, turinčių kitų formų protinį atsilikimą. Pacientai vyrai gana gerai susidoroja su užduotimis, reikalaujančiomis vienu metu (vienu metu apdoroti) informaciją. ir integravimas (pvz., blokų krovimas).

Nors daugumos fra(X) nešiotojų intelektas yra normalus, apie 30 % pacienčių moterų pasireiškia protinis atsilikimas. Net tie, kurie turi vidutinį intelekto lygį, labai dažnai demonstruoja nepakankamus specifinius mokymosi gebėjimus. Pacientai taip pat sutrikdo nuoseklų informacijos apdorojimą. ir vizualinių-erdvinių įgūdžių trūkumai, jie prastai atlieka skaitinius ir aritmetinius testus bei užduotis su blokais. Yra tam tikrų įrodymų, kad moterų IQ lygis, skirtingai nei vyrų, didėja su amžiumi.

Kalba. Pacientams vyrams kalbos įgūdžiai vystosi su vėlavimu. Be to, dažnai pastebimos specifinės problemos – atkaklumas, echolalija, sutrikęs kalbos sklandumas – kai kurios iš jų gali būti bendro nuoseklaus informacijos apdorojimo trūkumo pasekmė.

Elgesio požymiai. Hiperaktyvumas ir dėmesio trūkumas yra ypač dažnos fra(X) pasekmės, ypač vyrams. Daugelyje Dažnai pastebimas polinkis į socialinį izoliacija, akių kontakto vengimas ir save žalojantis elgesys, ypač savęs graužimas.

Ryšys su kitais sutrikimais. Vyrams taip pat gali pasireikšti traukuliai. Fra(X) taip pat serga autizmu. Daugelyje vyrų, sergančių fra(X), turi autizmo požymių, o daugeliui Vyrams, kuriems diagnozuotas autizmas, citogenetinio tyrimo metu aptinkamas fra(X). Tyrimų sutarimas labai skiriasi, greičiausiai dėl autizmo diagnostikos kriterijų naudojimo skirtumų. Tačiau rekomendacija, kad visi vyrai, kuriems diagnozuotas autizmas, būtų tikrinami dėl fra(X), atrodo pagrįsta.

Folio rūgšties terapija

Folio rūgštis dažnai buvo naudojama siekiant sumažinti su fra (X) susijusius simptomus. Tyrimas dvigubai akli tyrimai rodo, kad šis gydymas neturi įtakos intelekto testo rezultatams, tačiau gali sumažinti hiperaktyvumą ir pagerinti koncentraciją. Ar gydymas folio rūgštimi yra toks pat veiksmingas kaip stimuliuojantis gydymas, tradiciškai naudojamas dėmesio stokos hiperaktyviam sutrikimui (ADHD) gydyti, lieka atviras klausimas.

Psichologas. požiūris yra svarbus tyrime. fra(X), dėl mažiausiai dviejų priežasčių: a) fizinių duomenų difuzijos ir kintamumo. fra(X) pokyčiai suteikia papildomos reikšmės psichologo vaidmeniui. tyrimai, skirti nustatyti vaikams, kuriems yra indikacijų citogenetinei analizei; b) pacientų, sergančių fra(X), kognityvinės savybės yra svarbios terapinio ir ped konstravimui. programas. Su fra(X) susijusių problemų įvairovė pateisina komandinio požiūrio rekomendaciją gydant tokius pacientus. Be to, aiškus skirtumas tarp fra (X) sindromo ir Dauno sindromo požymių reiškia šių organinio intelekto nuosmukio grupių heterogeniškumą, kuris yra teorinis. reikšmę. Fra(X) sindromą galima nustatyti dar prieš gimimą atliekant specifinį testą, tačiau dėl nepilno įsiskverbimo patinuose, fenotipinio poveikio daugeliui moterų nešiotojų ir diagnozavimo sunkumų besimptomėms patelėms genetinis konsultavimas apsunkina. Galiausiai, nors daug žinoma apie fra(X), Wellso ir Browno pastaba, kad „vėlesni tyrimai gali pakeisti šiuolaikišką santykinai trapios X chromosomos reprezentacijos“, atrodo pagrįstas atsargumas.