Klinikinių vaistų tyrimų planavimas. Klinikiniai vaistų tyrimai

GOST R 56701-2015

RUSIJOS FEDERACIJOS NACIONALINIS STANDARTAS

MEDICINOS NAUDOJIMO VAISTAI

Rekomendacijos dėl ikiklinikinių saugumo tyrimų planavimo tolesniems klinikiniams tyrimams ir vaistų registracijai

Medicinos reikmėms skirti vaistai. Rekomendacijos dėl neklinikinių saugumo tyrimų atliekant klinikinius tyrimus su žmonėmis ir leidimų prekiauti vaistais

OKS 11.020
11.120.01

Pristatymo data 2016-07-01

Pratarmė

1 PARENGTA Techninio standartizacijos komiteto TC 458 „Vaistų kūrimas, gamyba ir kokybės kontrolė“, remiantis jo paties autentišku 4 dalyje nurodyto dokumento vertimu į rusų kalbą.

2 PRISTATYTA Techninio standartizacijos komiteto TC 458 „Vaistų kūrimas, gamyba ir kokybės kontrolė“

3 PATVIRTINTA IR ĮSIgaliojo Federalinės techninio reguliavimo ir metrologijos agentūros įsakymu, 2015 m. lapkričio 11 d. N 1762-st.

4 Šis standartas yra identiškas tarptautiniam dokumentui ICH M3(R2):2009* „Neklinikinių saugumo tyrimų rekomendacijos, skirtos tolesniems klinikiniams tyrimams ir vaistų registracijai“ (ICH M3(R2):2009 „Guidance on neklinikinių saugumo tyrimų tikslais klinikinių tyrimų su žmonėmis atlikimas ir vaistų rinkodaros leidimas“). Šio standarto pavadinimas buvo pakeistas, palyginti su nurodyto tarptautinio dokumento pavadinimu, kad atitiktų pavadinimus, priimtus esamame standartų rinkinyje „Medicininiai vaistai“. Taikant šį standartą, vietoj referencinių tarptautinių standartų rekomenduojama naudoti atitinkamus Rusijos Federacijos nacionalinius standartus, nurodytus DA priede.
________________
* Prieigą prie tekste minimų tarptautinių ir užsienio dokumentų galite gauti susisiekę su klientų aptarnavimo tarnyba. - Duomenų bazės gamintojo pastaba.

5 PRISTATYTA PIRMĄ KARTĄ


Šio standarto taikymo taisyklės yra nustatytos GOST R 1.0-2012 (8 skyrius). Informacija apie šio standarto pakeitimus skelbiama metiniame (einamųjų metų sausio 1 d.) informaciniame rodyklėje „Nacionaliniai standartai“, o oficialus pakeitimų ir pakeitimų tekstas skelbiamas mėnesinėje informacijos rodyklėje „Nacionaliniai standartai“. Šio standarto peržiūros (pakeitimo) ar panaikinimo atveju atitinkamas pranešimas bus paskelbtas kitame mėnesinio informacijos rodyklės „Nacionaliniai standartai“ numeryje. Atitinkama informacija, pranešimai ir tekstai taip pat skelbiami viešojoje informacinėje sistemoje - oficialioje Federalinės techninio reguliavimo ir metrologijos agentūros svetainėje internete (www.gost.ru).

Įvadas

Įvadas

Šio standarto tikslas – nustatyti bendrus metodus planuojant ikiklinikinius vaistinių preparatų tyrimus su Europos Sąjungos šalimis, Jungtinėmis Amerikos Valstijomis, Japonija ir kitomis šalimis, kurios taiko tarptautines ICH gaires, pagrindžiančias galimybę atlikti klinikinius tam tikras pobūdis ir trukmė, taip pat vėlesnė valstybinė registracija.

Standartas skatina laiku atlikti klinikinius tyrimus, mažinant laboratorinių gyvūnų naudojimą pagal 3R principą (sumažinti/patobulinti/pakeisti), mažinant kitų išteklių naudojimą kuriant vaistus. Reikėtų apsvarstyti naujus alternatyvius metodus in vitro saugos įvertinimui. Jei šie metodai yra tinkamai patvirtinti ir priimti visų ICH gaires įgyvendinančių šalių reguliavimo institucijų, jie gali būti naudojami pakeisti esamus standartinius metodus.

Šis standartas skatina saugų, etišką vaistų kūrimą ir jų prieinamumą pacientams.

Ikiklinikinį saugumo vertinimą, atliekamą valstybinės vaistų registracijos tikslais, paprastai sudaro šie etapai: farmakologiniai tyrimai, bendrieji toksikologiniai tyrimai, toksikokinetiniai ir ikiklinikiniai farmakokinetikos tyrimai, toksiškumo reprodukcijai tyrimai, genotoksiškumo tyrimai. Vaistų, turinčių tam tikrų savybių arba skirtų ilgalaikiam vartojimui, kancerogeniškumo įvertinimas taip pat būtinas. Kitų ikiklinikinių tyrimų poreikis, siekiant įvertinti fototoksiškumą, imunotoksiškumą, toksiškumą nesubrendusiems gyvūnams ir priklausomybės nuo vaistų atsiradimą, nustatomas individualiai. Šis standartas nurodo neklinikinių tyrimų poreikį ir jų ryšį su vėlesniais klinikiniais tyrimais su žmonėmis.

Iki šiol šalys, taikančios ICH gaires, padarė didelę pažangą derindamos šiame standarte aprašytų vaistinių preparatų klinikinių tyrimų neklinikinių saugumo tyrimų laiką. Tačiau kai kuriose srityse skirtumai išlieka. Reguliavimo institucijos ir gamintojai toliau peržiūri šiuos skirtumus ir stengiasi toliau tobulinti vaistų kūrimo procesą.

1 naudojimo sritis

Šis standartas nustato rekomendacijas dėl neklinikinių saugumo tyrimų planavimo tolesnių klinikinių tyrimų ir vaistinių preparatų registravimo tikslais.

Šis standartas taikomas visais vaistų kūrimo atvejais ir pateikia bendrąsias vaistų kūrimo gaires.

Biotechnologiniais metodais gautiems vaistiniams preparatams turi būti atlikti atitinkami saugumo tyrimai pagal ICH S6 gairę dėl neklinikinių biotechnologinių vaistinių preparatų tyrimų. Šiems vaistams šis standartas taikomas tik ikiklinikinių tyrimų tvarkai, atsižvelgiant į klinikinės raidos fazę.

Optimizuoti ir paspartinti vaistų, skirtų gyvybei pavojingoms ar sunkioms ligoms (pavyzdžiui, išplitusiam vėžiui, nuolatinei ŽIV infekcijai, ligoms dėl įgimtų fermentų trūkumo) gydyti, kurioms šiuo metu nėra veiksmingos terapijos, kūrimą, individualizuotas požiūris. taip pat naudojamas toksikologiniam vertinimui ir klinikinei plėtrai. Tokiais atvejais, kaip ir naujoviškų terapinių priemonių (pvz., mažų trukdančių RNR) ir vakcinų adjuvantų, tam tikri tyrimai gali būti sutrumpinti, modifikuoti, pridėti arba ištrinti. Jei yra atskirų farmakoterapinių vaistinių preparatų grupių ICH rekomendacijos, reikia vadovautis pastarosiomis.

2 Bendrieji principai

Vaistų kūrimas yra žingsnis po žingsnio procesas, kurio metu įvertinami duomenys apie jų veiksmingumą ir saugumą tiek gyvūnams, tiek žmonėms. Pagrindiniai ikiklinikinio vaistų saugumo vertinimo tikslai apima toksiškumo tiksliniam organui, jo dozės ir atsako santykio, santykio su poveikiu (sisteminiu poveikiu) ir, jei taikoma, galimo toksinio poveikio grįžtamumo nustatymas. Šie duomenys naudojami klinikinių tyrimų pradinei saugiai dozei ir dozių diapazonui nustatyti bei galimo nepageidaujamo poveikio klinikinio stebėjimo parametrams nustatyti. Ikiklinikinių saugumo tyrimų, nors klinikinės plėtros pradžioje jų pobūdis yra ribotas, turėtų pakakti, kad būtų parodytas galimas nepageidaujamas poveikis, kuris gali pasireikšti planuojamo klinikinio tyrimo metu.

Klinikiniai tyrimai atliekami siekiant ištirti vaisto veiksmingumą ir saugumą, pradedant santykinai maža sistemine ekspozicija nedaugeliui asmenų. Vėlesniuose klinikiniuose tyrimuose vaisto ekspozicija padidėja ilginant vartojimo trukmę ir (arba) tiriamosios populiacijos dydį. Klinikiniai tyrimai turėtų būti papildyti tinkamais saugumo įrodymais, remiantis anksčiau atliktų klinikinių tyrimų rezultatais ir papildomais neklinikiniais saugumo duomenimis, kurie gaunami progresuojant klinikinei plėtrai.

Klinikiniai arba ikiklinikiniai duomenys apie sunkų nepageidaujamą poveikį gali turėti įtakos klinikinių tyrimų tęsimui. Šie duomenys turėtų būti peržiūrėti kaip bendro klinikinio vystymosi plano dalis, siekiant nustatyti papildomų ikiklinikinių ir (arba) klinikinių tyrimų atlikimo ir planavimo galimybes.

Klinikiniai tyrimai atliekami etapais, kurie įvairiose šalyse turi skirtingus pavadinimus. Šiame standarte vartojama terminija, vartojama ICH E8 rekomendacijose dėl bendrųjų principų, taikomų atliekant klinikinius vaistinių preparatų tyrimus. Tačiau, kadangi pastebima ryški klinikinio vystymosi etapų sujungimo tendencija, šiame dokumente tam tikrais atvejais taip pat nurodomas ikiklinikinių tyrimų ryšys su klinikinių tyrimų trukme ir dydžiu, taip pat tiriamųjų charakteristikos ( tikslinę populiaciją).

Neklinikinių saugumo tyrimų ir klinikinių tyrimų su žmonėmis planavimas ir planavimas turėtų būti grindžiamas moksliniais principais ir atitikti etikos principus.

2.1. Didelių dozių parinkimas bendram toksiškumui tirti

Galimas kliniškai reikšmingas poveikis toksikologinių tyrimų metu paprastai gali būti visiškai ištirtas naudojant dozes, artimas maksimaliai toleruojamai dozei (MTD). Tačiau nebūtina patvirtinti MTD kiekviename tyrime. Taip pat leidžiama naudoti ribotas dideles dozes, įskaitant dozes, kurios kartojasi dozes, kurios, kaip tikimasi, bus naudojamos klinikinėje praktikoje (klinikinė ekspozicija) arba kai pasiekiama didžiausia pasiekiama ekspozicija (sotumo ekspozicija) arba priimtina didžiausia dozė (MFD). Naudojant šias ribotas dideles dozes (išsamiau aprašyta toliau ir 1 paveiksle), gyvūnams neskiriama dozių, kurios nesuteikia papildomos informacijos klinikiniam saugumui numatyti. Šis metodas atitinka panašias rekomendacijas dėl toksiškumo reprodukcijai ir kancerogeniškumo tyrimų planavimo, pagal kuriuos jau nustatytos ribotos didelės dozės ir (arba) poveikis.

Ribota didelė 1000 mg/kg per parą dozė, skirta ūminio, polėtinio ir lėtinio toksiškumo tyrimams su graužikais ir negraužkais, yra tinkama visoms reikmėms, išskyrus tuos, kurie aptariami toliau. Kai kuriais atvejais, kai 1000 mg/kg per parą dozė neužtikrina 10 kartų didesnės nei klinikinės ekspozicijos, o klinikinė vaisto dozė viršija 1 g per parą, toksikologinių tyrimų metu dozės turėtų būti apribotos iki 10 kartų didesnės už dozę. pasiekti klinikinę ekspoziciją, 2000 mg /kg per parą dozę arba naudoti MFD, pasirenkant mažiausią. Tais retais atvejais, kai 2000 mg/kg per parą dozė yra mažesnė už klinikinę ekspoziciją, gali būti naudojama didesnė dozė iki MFD.

Dozės, kurios suteikia 50 kartų didesnę sisteminę ekspoziciją (paprastai nustatomos pagal pradinės medžiagos arba farmakologiškai aktyvios provaisto molekulės vidutines AUC vertes (1 pastaba)), palyginti su sistemine klinikine ekspozicija, taip pat laikomos priimtinomis didžiausiomis dozėmis esant ūminiam ir ūminiam toksiškumui. pakartotinis vartojimas bet kuriai gyvūnų rūšiai.

Norint pradėti III fazės klinikinius tyrimus Jungtinėse Amerikos Valstijose, toksikologiniai tyrimai, naudojant ribotas dideles dozes, atliekami su mažiausiai vienos rūšies gyvūnais, kurių dozė yra 50 kartų didesnė už ekspoziciją. Jei toks metodas neįmanomas, tyrimą rekomenduojama atlikti su vienos rūšies gyvūnais 1 mėnesį ar ilgiau, naudojant ribotą didelę 1000 mg/kg dozę, MFD arba MTD, atsižvelgiant į tai, kuri yra mažesnė. Tačiau tam tikrais atvejais toks tyrimas gali būti nereikalingas, jei atliekant trumpesnės trukmės tyrimą toksinis poveikis buvo pastebėtas vartojant dozes, didesnes nei 50 kartų už ekspoziciją. Jei genotoksiškumo vertinamieji parametrai yra įtraukti į bendrą toksiškumo tyrimą, atitinkama didžiausia dozė turi būti pagrįsta MFD, MTD arba ribota didele 1000 mg/kg per parą doze.

1 pastaba. Šiame dokumente „ekspozicija“ paprastai reiškia vidutinę AUC vertę grupėje. Kai kuriais atvejais (pavyzdžiui, jei junginys arba junginių klasė gali sukelti ūmius širdies ir kraujagyslių sistemos pokyčius arba simptomai yra susiję su poveikiu centrinei nervų sistemai), tikslingiau poveikio ribas nustatyti naudojant vidutines C grupės vertes.

1 pav. Rekomenduojamų didelių dozių parinkimas tiriant bendrą toksiškumą

3 Farmakologiniai tyrimai

Farmakologinio ir farmakodinaminio saugumo tyrimai apibrėžti ICH gairėse S7A.

Pagrindinis farmakologinio saugumo tyrimų rinkinys apima poveikio širdies ir kraujagyslių, centrinei nervų ir kvėpavimo sistemoms vertinimą. Paprastai šie tyrimai turėtų būti atliekami prieš klinikinį vystymąsi pagal ICH gairėse S7A ir S7B nustatytus principus, skirtus vaistinių preparatų farmakologiniam saugumui tirti ir ikiklinikiniam žmonėms skirtų vaistinių preparatų gebėjimo sulėtinti skilvelių veiklą įvertinimui. repoliarizacija (pailgina QT intervalą). Jei reikia, klinikinio vystymosi pabaigoje gali būti atliekami papildomi ir tolesni farmakologinio saugumo tyrimai. Siekiant sumažinti laboratorinių gyvūnų naudojimą, kai tik įmanoma, į bendruosius toksiškumo tyrimų protokolus turėtų būti įtraukti kiti vertinimai. in vivo kaip papildomas.

Pirminių farmakodinaminių tyrimų tikslas ( in vivo ir/arba in vitro) yra nustatyti veikliosios medžiagos veikimo mechanizmą ir (arba) farmakologinį poveikį, susijusį su jos siūlomu terapiniu vartojimu. Tokie tyrimai paprastai atliekami ankstyvoje farmacijos kūrimo stadijoje, todėl paprastai neatliekami laikantis geros laboratorinės praktikos (GLP) principų. Šių tyrimų rezultatai gali būti naudojami renkantis dozę tiek ikiklinikiniams, tiek klinikiniams tyrimams.

4 Toksikokinetiniai ir farmakokinetiniai tyrimai

Prieš pradedant klinikinius tyrimus, apskritai reikia įvertinti gyvūnų ir žmonių metabolinį profilį ir prisijungimo prie plazmos baltymų laipsnį. in vitro, taip pat sisteminio poveikio duomenis (ICH S3A Toksikokinetikos tyrimų vadovas) gyvūnų rūšims, naudojamoms kartotinių dozių toksikologijos tyrimuose. Tiriamų rūšių farmakokinetikos (PK) duomenis (t. y. absorbciją, pasiskirstymą, metabolizmą ir išskyrimą) reikia gauti prieš pradedant klinikinius tyrimus su dideliu skaičiumi tiriamųjų arba ilgą laiką (paprastai prieš prasidedant fazei). III klinikiniai tyrimai).gyvūnai ir gauti biocheminiai duomenys in vitro, reikšmingas nustatant galimą vaistų sąveiką. Šie duomenys naudojami žmonių ir gyvūnų metabolitų palyginimui ir papildomų tyrimų poreikiui nustatyti.

Ikiklinikinis metabolito (-ų) apibūdinimas žmonėms yra būtinas tik tada, kai metabolito (-ų) ekspozicija viršija 10 % visos vaisto ekspozicijos, o ekspozicijos mastas žmonėms yra žymiai didesnis nei stebimas toksikologinių tyrimų metu. Tokie tyrimai turi būti atliekami norint gauti patvirtinimą III fazės klinikiniams tyrimams. Vaistams, kurių paros dozė neviršija 10 mg, tokių tyrimų gali prireikti esant didesnei metabolitų proporcijai. Kai kurių metabolitų toksikologiniai tyrimai neatliekami (pvz., dauguma metionino konjugatų) ir jų tyrimų nereikia. Kiekvienu konkrečiu atveju reikia apsvarstyti galimybę atlikti ikiklinikinius metabolitų, kurie gali turėti toksikologinį poveikį (pvz., tik žmonėms būdingą metabolitą), tyrimą.

5 Ūmaus toksiškumo tyrimai

Tradiciškai ūmaus toksiškumo duomenys buvo gauti atlikus vienos dozės toksiškumo tyrimus su dviem žinduolių rūšimis, naudojant kliniškai siūlomus ir parenterinius vartojimo būdus. Tačiau šią informaciją taip pat galima gauti atlikus tinkamai atliktus dozės didinimo tyrimus arba trumpalaikius dozių diapazono tyrimus, kurių metu nustatomas MTD gyvūnams, naudojamiems atliekant bendruosius toksiškumo tyrimus.

Jei informacijos apie ūmų toksiškumą galima gauti iš kitų tyrimų, atskirų vienos dozės tyrimų nerekomenduojama. Tyrimai, kuriuose pateikiama informacija apie ūmų toksiškumą, gali būti taikomi tik klinikiniam naudojimui siūlomu vartojimo būdu ir negali būti atliekami pagal GLP reikalavimus, jei kartotinių dozių toksiškumo tyrimuose, atliktuose pagal GLP reikalavimus, buvo naudojamas vaisto vartojimo būdas. siūlomas klinikiniam naudojimui. Mirtingumas neturėtų būti privalomas galutinis taškas atliekant ūmaus toksiškumo tyrimus. Kai kuriais ypatingais atvejais (pvz., mikrodozių tyrimai, žr. 7 skyrių), ūmaus toksiškumo tyrimai arba vienos dozės tyrimai gali būti pagrindinis klinikinių tyrimų su žmonėmis priežastis. Tokiais atvejais didelės dozės pasirinkimas gali skirtis nuo aprašyto 1.1 skyriuje, tačiau reikia atsižvelgti į numatomą klinikinę vaisto dozę ir vartojimo būdą. Šie tyrimai turi būti atliekami pagal GLP reikalavimus.

Informacija apie ūmų vaistų toksiškumą gali būti naudojama prognozuojant perdozavimo pasekmes žmonėms ir turėtų būti prieinama prieš pradedant III fazės klinikinius tyrimus. Ambulatorinių klinikinių tyrimų metu gali prireikti anksčiau įvertinti ūminį toksiškumą vaistams, siūlomiems gydyti pacientų, kuriems yra didelė perdozavimo rizika (pvz., depresija, skausmas, demencija).

6 Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai

Rekomenduojama kartotinių dozių toksiškumo tyrimų trukmė priklauso nuo planuojamo tolesnio klinikinio tyrimo trukmės, indikacijos ir tikslo. Apskritai toksiškumo su gyvūnais tyrimų su dviem gyvūnų rūšimis (viena iš jų nėra graužikai) trukmė turėtų būti lygi arba ilgesnė už planuojamą klinikinių tyrimų trukmę iki rekomenduojamos maksimalios kartotinių dozių toksiškumo tyrimų trukmės (1 lentelė). . Ribotos didelės dozės/poveikis, laikomi tinkamais kartotinių dozių toksiškumo tyrimams, aprašyti 2.1.

Tais atvejais, kai klinikinių tyrimų metu pastebimas reikšmingas terapinis poveikis, tyrimo trukmė gali būti pailginta individualiai, palyginti su kartotinių dozių toksiškumo tyrimų trukme, naudojama kaip klinikinių tyrimų pagrindas.

6.1 Klinikinei plėtrai reikalingi tyrimai

Paprastai kartotinių dozių toksiškumo tyrimas su dviem rūšimis (viena iš jų nėra graužikai), trunkantis mažiausiai dvi savaites, yra pakankamas bet kokių iki dviejų savaičių trukmės klinikinių tyrimų pagrįstumui pagrįsti (1 lentelė). Norint pagrįsti ilgesnės trukmės klinikinius tyrimus, reikia atlikti bent tokios pat trukmės toksiškumo tyrimus. Norint pagrįsti ilgesnius nei 6 mėnesius trukusius klinikinius tyrimus, būtinas 6 mėnesių trukmės tyrimas su graužikais ir 9 mėnesių trukmės tyrimas su graužikais (išimtis rasite 1 lentelės pastabose).


1 lentelė. Rekomenduojama kartotinių dozių toksikologinių tyrimų trukmė, reikalinga klinikiniams tyrimams pagrįsti

6.2 Valstybinė registracija

Atsižvelgiant į didelį rizikos grupei priklausančių pacientų skaičių ir santykinai mažiau kontroliuojamas narkotikų vartojimo sąlygas medicinos praktikoje, priešingai nei atliekant klinikinius tyrimus, siekiant pagrįsti galimybę vartoti vaistą medicinoje, ikiklinikiniai tyrimai yra reikalingi ilgesniam laikui, nei pagrįsti klinikinius tyrimus. studijos. Kartotinių dozių toksiškumo tyrimų, kurių reikia norint pagrįsti skirtingo gydymo trukmės vaistinių preparatų vartojimo medicinoje leidimą, trukmė pateikta 2 lentelėje. Kai kuriais atvejais, esant nedideliam skaičiui patologinių būklių, kai rekomenduojama vaisto vartojimo trukmė yra nuo 2 sav. iki 3 mėnesių, tačiau yra didelė klinikinė patirtis, rodanti platesnį ir ilgalaikį klinikinį vartojimą (pvz., nerimas, sezoninis alerginis rinitas, skausmas), toksikologinius tyrimus, kurių trukmė tinkamesnė tais atvejais, kai rekomenduojama narkotikų vartojimo trukmė viršija 3 mėnesius. gali prireikti.


2 lentelė. Rekomenduojama toksikologinių tyrimų trukmė su pakartotiniu skyrimu, reikalinga valstybinei vaistinio preparato registracijai*

7 Pirmosios dozės dydžio nustatymas žmonėms

Pirmą kartą žmonėms skirtos dozės nustatymas yra svarbus elementas siekiant užtikrinti ankstyvuosiuose klinikiniuose tyrimuose dalyvaujančių asmenų saugumą. Nustatant rekomenduojamą pradinę dozę žmonėms, reikia įvertinti visus svarbius neklinikinius duomenis, įskaitant farmakologinį dozės ir atsako poveikį, farmakologinį/toksikologinį profilį ir farmakokinetikos duomenis.

Apskritai, svarbiausią informaciją teikia didelė netoksiška dozė (NOAEL), nustatyta atliekant neklinikinius saugumo tyrimus su tinkamiausiomis gyvūnų rūšimis. Apskaičiuota pradinė klinikinė dozė taip pat gali priklausyti nuo įvairių veiksnių, įskaitant farmakodinaminius parametrus, individualias veikliosios medžiagos savybes ir klinikinių tyrimų planą. Atrinkti metodai pateikiami nacionalinėse gairėse.

Tiriamieji klinikiniai tyrimai (8 skirsnis) su žmonėmis gali būti pradėti atliekant mažesnį arba kitokį neklinikinių tyrimų kiekį, nei reikia klinikinio vystymosi tyrimams (6.1), todėl klinikinės pradinės (ir didžiausios) dozės nustatymas gali skirtis. Rekomenduojami pradinių dozių parinkimo kriterijai įvairiuose tiriamuosiuose tyrimuose pateikti 3 lentelėje.

8 tiriamieji klinikiniai tyrimai

Kai kuriais atvejais ankstyvi duomenys apie žmones gali padėti geriau suprasti fiziologines ir (arba) farmakologines vaisto savybes žmonėms, kuriamo vaisto savybes ir terapinių taikinių svarbą konkrečiai ligai. Racionalūs ankstyvieji tiriamieji tyrimai gali išspręsti tokias problemas. Šiame standarte tiriamieji klinikiniai tyrimai apibrėžiami kaip tyrimai, atlikti ankstyvoje I fazėje, apimantys ribotą ekspoziciją ir nevertinant terapinio veiksmingumo bei klinikinio toleravimo. Jie atliekami tiriant įvairius parametrus, tokius kaip PD, vaisto PK ir kiti biomarkeriai, kurie gali apimti receptorių prisijungimą ir išstūmimą, nustatytą PET, ar kitus diagnostinius parametrus. Šių tyrimų subjektai gali būti pacientai iš tikslinės populiacijos arba sveiki savanoriai.

Tokiais atvejais reikalingų neklinikinių duomenų apimtis ir tipas priklausys nuo poveikio žmogui dydžio, atsižvelgiant į didžiausią klinikinę dozę ir vartojimo trukmę. Penki skirtingi tiriamųjų klinikinių tyrimų pavyzdžiai yra sugrupuoti ir išsamiau aprašyti toliau ir 3 lentelėje, įskaitant ikiklinikinių tyrimų programas, kurios gali būti rekomenduojamos tokiais atvejais. Taip pat galima naudoti alternatyvius metodus, kurie nėra aprašyti šiame standarte, įskaitant metodus, pagrindžiančius klinikinius biotechnologinių vaistų tyrimus. Alternatyvius tiriamųjų klinikinių tyrimų metodus rekomenduojama aptarti ir susitarti su atitinkamomis reguliavimo institucijomis. Bet kuris iš šių metodų gali sumažinti bendrą laboratorinių gyvūnų naudojimą kuriant vaistus.

Rekomenduojamos pradinės ir didžiausios dozės, naudojamos atliekant toksikologinius tyrimus, pateiktos 3 lentelėje. Visais atvejais PD ir farmakologinių parametrų nustatymas naudojant modelius in vivo ir/arba in vitro yra labai svarbus, kaip nurodyta 3 lentelėje ir 2 skyriuje, ir šiais duomenimis reikia pagrįsti pasirinktą dozę žmogui.

8.1 Klinikiniai tyrimai naudojant mikrodozę

Šiame skyriuje pateikti du skirtingi mikrodozės metodai yra išsamiau aprašyti 3 lentelėje.

Pirmuoju metodu bendra vaisto dozė turi būti ne didesnė kaip 100 mcg, kuri skiriama kiekvienam tiriamajam vienu metu (viena dozė) arba keliomis dozėmis. Tyrimas atliekamas siekiant ištirti tikslinių receptorių jungimąsi arba medžiagos pasiskirstymą audiniuose naudojant PET. Taip pat tokio tyrimo tikslas gali būti tirti PK su radioaktyviąja etikete arba be jos.

Antruoju metodu tiriamiesiems skiriamos 5 ar mažesnės ne didesnės kaip 100 mg dozės (iš viso 500 mikrogramų vienam tiriamajam). Tokie tyrimai atliekami su panašiais tikslais kaip ir naudojant aukščiau pateiktą metodą, tačiau esant mažiau aktyviems PET ligandams.

Kai kuriais atvejais gali būti tikslinga atlikti klinikinį tyrimą, naudojant mikrodozes ir į veną leidžiamą vaistą, skirtą vartoti per burną, turint visus ikiklinikinius toksikologinius duomenis apie geriamąjį vartojimą. Tačiau, remiantis turimais toksikologiniais duomenimis apie vaisto vartojimą per burną, kaip aprašyta 1 ir 3 lentelėse, galima apsvarstyti 3 metodą, kai buvo pasiektas priimtinas poveikio lygis, į veną leidžiamą mikrodozę. Tokiu atveju nerekomenduojama tirti intraveninio vietinio veikliosios medžiagos toleravimo, nes vartojama dozė yra labai maža (ne daugiau kaip 100 mcg). Jei į veną leidžiamame vaiste naudojamas naujas skiediklis, reikia ištirti vietinį skiediklio toleravimą.

8.2 Klinikiniai vienkartinės dozės subterapinio diapazono arba numatomo terapinio diapazono tyrimai

Taikant šį metodą (3 metodas), atliekamas vienos dozės klinikinis tyrimas, paprastai pradedant nuo subterapinių dozių, o vėliau didinant iki farmakologiškai veiksmingo arba numatomo terapinio diapazono (žr. 3 lentelę). Priimtinos didžiausios dozės nustatymas turėtų būti grindžiamas neklinikiniais duomenimis, tačiau ji gali būti dar labiau apribota, remiantis klinikiniais duomenimis, gautais vykstančio tyrimo metu. Naudojant šį metodą, galima, pavyzdžiui, nustatyti PK parametrus vartojant vaistą be radioaktyviosios etiketės, esant numatomai farmakodinamiškai veiksmingai dozei arba artimai jai. Kitas šio metodo taikymo pavyzdys yra tikslinio poveikio arba farmakologinio poveikio įvertinimas po vienkartinio vartojimo. Tyrimai taikant šį metodą nėra skirti palaikyti maksimalią toleruojamą klinikinę dozę (žr. išimtis, 1 lentelės a pastabą).

8.3 Klinikiniai tyrimai, naudojant kartotines dozes

Siekiant pagrįsti klinikinius tyrimus, kuriuose naudojamos kelios dozės, ikiklinikiniams tyrimams taikomi du skirtingi metodai (4 ir 5 metodai 3 lentelėje). Jais pagrįsti tyrimai gali pateisinti 14 dienų vaistų vartojimo terapinėmis dozėmis trukmę, siekiant įvertinti žmogaus PK ir PD parametrus, tačiau jie nėra naudojami toleruojamos maksimalios klinikinės dozės nustatymui pagrįsti.

4 metodas apima dviejų savaičių kelių dozių toksikologinį tyrimą su graužikais ir ne graužikais. Gyvūnams skiriamos dozės parenkamos remiantis daugkartine ekspozicijos doze, kai numatoma AUC esant didžiausiai klinikinei dozei.

5 metodas apima dviejų savaičių toksikologinį tyrimą su graužikais ir patvirtinamąjį toksikologijos tyrimą su ne graužikais, siekiant patvirtinti, kad NOAEL nėra toksiškas graužikams, kai jis skiriamas ne graužikams. Jei graužikams pastebimas toksinis poveikis, kai jis skiriamas ne graužikams, klinikinį vaisto vartojimą reikia atidėti, kol bus gauti duomenys iš vėlesnių neklinikinių tyrimų su tos rūšies gyvūnais (paprastai standartinis toksikologinis tyrimas, 5 skyrius).


3 lentelė. Rekomenduojami ikiklinikiniai tyrimai, pagrindžiantys galimybę atlikti tiriamuosius klinikinius tyrimus

9 Vietos tolerancijos tyrimai

Pageidautina, kad klinikinių tyrimų metu vietinis toleravimas taikant siūlomą vartojimo būdą būtų tiriamas kaip bendro toksiškumo tyrimo dalis; Individualūs tyrimai paprastai nerekomenduojami.

Siekiant pateisinti ribotus klinikinius alternatyvaus terapinio vartojimo būdo tyrimus (pavyzdžiui, vienkartinį į veną suleidus, siekiant nustatyti absoliutų peroralinio vaisto biologinį prieinamumą), priimtinas vienos rūšies gyvūnų vienos dozės toleravimo tyrimas. Tais atvejais, kai numatoma sisteminė ekspozicija (AUC ir Cmax) neterapiniu vartojimo būdu buvo ištirta atlikus nustatytus toksikologinius tyrimus, vietinio toleravimo tyrimo baigtis gali apsiriboti klinikiniu poveikiu ir makroskopiniu bei mikroskopiniu vartojimo vietos tyrimu. Vietiniams toleravimo tyrimams skirto vaistinio preparato sudėtis gali būti ne identiška, bet turėtų būti panaši į klinikiniuose tyrimuose naudojamo vaistinio preparato sudėtį ir dozavimo formą.

Atliekant IV mikrodozės tyrimus, kurie atliekami, kai yra toksikologinių duomenų per burną (žr. 7 skyrių), farmacinės medžiagos vietinio toleravimo vertinimas nebūtinas. Jei į veną vartojamo vaisto sudėtyje naudojamas naujas tirpiklis, būtina ištirti jo vietinį toleravimą.

Jei reikia, prieš skiriant vaistinį preparatą dideliam skaičiui pacientų, reikia atlikti parenterinių vaistinių preparatų vietinio toleravimo nenumatytose injekcijos vietose tyrimus (pavyzdžiui, prieš III fazės klinikinius tyrimus). Požiūris į tokių studijų planavimą įvairiose šalyse skiriasi. Tokie tyrimai Jungtinėse Valstijose nereikalingi (išimtis būtų intratekalinis vartojimas, kai planuojama epidurinė injekcija). Japonijoje ir ES šalyse IV būdu rekomenduojama atlikti vieną paraveninę injekciją. Būtinybė ištirti kitus parenterinio vartojimo būdus vertinama individualiai.

10 genotoksiškumo tyrimų

Manoma, kad atlikti genų mutacijų tyrimus pakanka visiems vienos dozės klinikiniams tyrimams. Norint paremti kelių dozių klinikinius tyrimus, reikia atlikti papildomus tyrimus, skirtus žinduolių chromosomų pažeidimams nustatyti. Prieš pradedant II fazės klinikinius tyrimus, turi būti atlikta visa genotoksiškumo tyrimų grupė.

Jei tyrimo rezultatai rodo genotoksinio poveikio buvimą, būtina juos įvertinti ir, galbūt, atlikti papildomus tyrimus, siekiant nustatyti tolesnio vaisto vartojimo žmonėms priimtinumą.

Genotoksiškumo tyrimai, rekomenduojami siekiant paremti tiriamuosius klinikinius tyrimus taikant skirtingus metodus, yra aptarti šio standarto 8 skirsnyje.

11 Kancerogeniškumo tyrimai

Atvejai, kuriems reikia kancerogeniškumo tyrimų, aptariami ICH S1A gairėse dėl vaistų kancerogeniškumo tyrimų poreikio vertinimo. Tokiais atvejais kancerogeniškumo tyrimai turi būti atlikti prieš pradedant valstybinės registracijos procedūrą. Tais atvejais, kai yra įtikinamų priežasčių, rodančių kancerogeninį pavojų, tyrimų rezultatai turi būti pateikti prieš atliekant klinikinius tyrimus. Ilga klinikinio tyrimo trukmė nėra laikoma privaloma kancerogeniškumo tyrimų priežastimi.

Reikalingi vaistų, sukurtų suaugusiųjų ir vaikų sunkioms ligoms gydyti, kancerogeniškumo tyrimai gali būti atliekami, susitarus su reguliavimo institucija, po jų valstybinės registracijos.

12 Toksiškumo reprodukcijai tyrimai

Toksiškumo reprodukcijai tyrimai turėtų būti atliekami atsižvelgiant į pacientų populiaciją, kuri vartos tiriamąjį vaistą.

12.1 Vyrai

Patinai gali būti įtraukti į I ir II fazės klinikinius tyrimus prieš patinų reprodukcijos vertinimą dėl to, kad patinų reprodukcijos vertinimas atliekamas atliekant kartotinių dozių toksiškumo tyrimus.

2 pastaba. Patinų ir patelių vaisingumo įvertinimas atliekant standartinį sėklidžių ir kiaušidžių histologinį tyrimą atliekant mažiausiai 2 savaičių trukmės toksiškumo tyrimus (pakartotinai vartojant, dažniausiai graužikams), toksinio poveikio nustatymo gebėjimas laikomas panašiu į vaisingumo tyrimus. toksinis poveikis vyrų ir moterų reprodukciniams organams


Vyrų vaisingumo tyrimai turi būti baigti prieš pradedant plataus masto arba ilgalaikius klinikinius tyrimus (pvz., III fazės tyrimus).

12.2 Vaisingo amžiaus moterys

Jei buvo atlikti atitinkami kartotinių dozių toksiškumo tyrimai (įskaitant moterų reprodukcinių organų įvertinimą), į klinikinius tyrimus leidžiama įtraukti moteris, neturinčias reprodukcinio potencialo (t. y. nuolat sterilizuotas, po menopauzės), neatliekant toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų. Postmenopauzė apibrėžiama kaip menstruacijų nebuvimas 12 mėnesių be kitų medicininių priežasčių.

12.3 Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterims (WOCBP) yra didelė netyčinio vaisto poveikio embrionui ar vaisiui rizika, kol dar nėra žinoma apie galimą naudą ir riziką. Visos šalys, taikančios ICH gaires, turi panašias rekomendacijas dėl toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų laiko, siekiant įtraukti WSDP į klinikinius tyrimus.

Įtraukiant WSDP į tyrimus, reikia nustatyti ir sumažinti netyčinio poveikio embrionui ar vaisiui riziką. Pirmasis būdas pasiekti šį tikslą yra atlikti toksinio poveikio reprodukcijai tyrimus, siekiant įvertinti vaisto keliamą riziką ir imtis atitinkamų atsargumo priemonių atliekant klinikinius tyrimus su diabetu sergančiomis moterimis. Antrasis būdas yra apriboti riziką imantis atsargumo priemonių, kad būtų išvengta nėštumo klinikinių tyrimų metu. Šios priemonės apima nėštumo testus (pvz., laisvą (3 subvienetų) hCG), labai patikimų kontracepcijos metodų naudojimą (3 pastaba) ir įtraukimą į tyrimą tik patvirtinus mėnesines. Turėtų pakakti atlikti klinikinius nėštumo testus ir pacientą informuoti. užtikrinti, kad nėštumo prevencijos priemonės būtų įgyvendinamos vaisto poveikio laikotarpiu (kuris gali viršyti tyrimo trukmę). Siekiant užtikrinti šiuos metodus, informuotas sutikimas turėtų būti pagrįstas visa turima informacija apie toksinį poveikį reprodukcijai, pavyzdžiui: galimo panašios struktūros ar farmakologinio poveikio vaistinių preparatų toksiškumo įvertinimas.Jei nėra reikšmingos informacijos apie poveikį reprodukcijai, pacientas turi būti informuojamas apie galimą nenustatytą pavojų embrionui ar vaisiui.

Visose šalyse, kurios taiko ICH gaires, esant tam tikroms sąlygoms, VSD leidžiama įtraukti į ankstyvosios fazės klinikinius tyrimus be ikiklinikinių toksiškumo vystymuisi tyrimų (pvz., neatliekant galimo poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi tyrimų). Vienas iš tokių reikalavimų yra, kad nėštumo rizika būtų tinkamai stebima trumpalaikių (pvz., 2 savaičių) klinikinių tyrimų metu. Kita sąlyga gali būti ligos vyravimas tarp moterų, kai neįtraukus WSDP neįmanoma pasiekti tyrimo tikslo, o pastojimo prevencijai buvo imtasi pakankamai priemonių (žr. aukščiau).

3 pastaba. Labai patikimais kontracepcijos metodais laikomi ir vienkartiniai, ir kombinuoti vaistai, kurie, nuosekliai ir teisingai vartojant, užtikrina mažą nėštumo dažnį (t. y. mažiau nei 1 % per metus). Pacientams, vartojantiems hormoninius kontraceptikus, būtina pateikti informaciją apie tiriamojo vaisto poveikį kontracepcijai.


Papildomas WSDP tyrimų atlikimo be ikiklinikinių toksinio poveikio vystymuisi tyrimų pagrindimas yra žinios apie vaisto veikimo mechanizmą, jo savybes, poveikio vaisiui trukmę arba sunkumai atliekant toksiškumo vystymuisi tyrimus su tinkamu gyvūno modeliu. Pavyzdžiui, monokloninių antikūnų, kurie, remiantis dabartiniais moksliniais duomenimis, organogenezės metu turi silpną poveikį embrionui ir vaisiui, toksiškumo vystymuisi tyrimai gali būti atliekami III fazės klinikinių tyrimų metu. Užbaigto tyrimo ataskaita turi būti pateikta kaip registracijos dokumentacijos dalis.

Apskritai, jei yra preliminarių duomenų apie toksinį poveikį reprodukcijai dviejų rūšių gyvūnams (4 pastaba) ir jei taikomos priemonės, skirtos apsisaugoti nuo nėštumo (žr. aukščiau), įtraukiant WSDP (iki 150 tiriamųjų), gaunančių tiriamąjį vaistą santykinai trumpą laikotarpį (iki 3 mėnesių), kol bus atlikti specifiniai toksiškumo reprodukcijai tyrimai. To priežastis yra labai mažas nėštumo lygis tokio dydžio ir trukmės kontroliuojamuose tyrimuose (5 pastaba) ir gerai suplanuotų bandomųjų tyrimų galimybė nustatyti svarbiausius toksiškus vystymuisi, galinčius parodyti WSDP įtraukimo į klinikinius tyrimus riziką. Moterų, įtrauktų į tyrimą, skaičiui ir tyrimo trukmei įtakos gali turėti populiacijos ypatybės, mažinančios nėštumo tikimybę (pvz., amžius, liga).

4 pastaba. Jei dozės yra tinkamos, tinkamas preliminarus embriono ir vaisiaus vystymosi tyrimas, apimantis vaisiaus išgyvenamumo, kūno masės, išorinių ir vidaus organų tyrimus, naudojant ne mažiau kaip šešias pateles grupėje, įskaitant pateles, gydomas vaistu. šiam tikslui pasiekti.organogenezės laikotarpis. Tokie preliminarūs ikiklinikiniai tyrimai turi būti atliekami laikantis aukštų mokslinių standartų, nesant lengvos prieigos prie duomenų, arba laikantis GLP reikalavimų.

5 pastaba. Moterų, kurios bando pastoti pirmą kartą, nėštumo dažnis yra maždaug 17% per menstruacinį ciklą. Nėštumo dažnis III fazės tyrimų, atliktų su vaisingo amžiaus moterimis, metu yra<0,1% на менструальный цикл. В ходе этих исследований пациентов следует предупредить о нежелательности наступления беременности и необходимости соблюдения мер по предупреждению беременности. По имеющимся данным, частота наступления беременности во II фазе ниже, чем в III фазе, но в силу ограниченного количества включенных женщин величину снижения установить невозможно. Основываясь на данных III фазы, частота наступления беременности во II фазе исследований, включающих 150 женщин с сохраненным детородным потенциалом и продолжительностью до 3 месяцев, значительно меньше 0,5 беременностей на лекарственный препарат, находящийся в разработке.


Jungtinėse Amerikos Valstijose embriono ir vaisiaus vystymosi tyrimai gali būti atidėti iki III fazės tyrimų, įtraukiant VSD, kartu imantis nėštumo prevencijos priemonių (žr. aukščiau). ES ir Japonijoje (išskyrus šiame skirsnyje aprašytas situacijas) prieš įtraukiant WSDP į tyrimą turi būti atlikti specialūs toksiškumo vystymuisi tyrimai.

Visose šalyse, įgyvendinančiose ICH gaires, WSDP leidžiama įtraukti į I ir II fazės kartotinių dozių klinikinius tyrimus prieš patelių vaisingumo tyrimus, atsižvelgiant į tai, kad gyvūnų reprodukcinės sistemos vertinimas atliekamas kaip daugkartinių dozių toksiškumo tyrimų dalis (2 pastaba). Norint įtraukti WSDP į didelio masto ilgalaikius klinikinius tyrimus (pvz., III fazės tyrimus), reikia atlikti tam skirtus ikiklinikinius moterų vaisingumo tyrimus.

Visose šalyse, kurios taiko ICH rekomendacijas, valstybinei vaistinio preparato registracijai turi būti pateikti prenatalinės ir postnatalinės otgenetinės raidos tyrimų rezultatai.

Prieš įtraukiant į bet kokius tyrimus su WHDC, kurie nenaudoja labai veiksmingų kontracepcijos metodų (3 pastaba) arba kurių nėštumo būklė nežinoma, reikia pateikti duomenis iš užbaigto toksiškumo reprodukcijai tyrimo ir standartizuotą genotoksiškumo tyrimų grupę.

12.4 Nėščios moterys

Prieš įtraukiant nėščias moteris į klinikinius tyrimus, turi būti atliktas išsamus toksiškumo reprodukcijai tyrimas ir standartizuota genotoksiškumo tyrimų grupė. Be to, būtina įvertinti turimus duomenis apie vaisto saugumą žmonėms.

13 Klinikiniai tyrimai su vaikais

Pateisinant vaikų įtraukimą į klinikinius tyrimus, svarbiausia informacija yra saugumo duomenys, gauti iš ankstesnių suaugusių pacientų tyrimų, kurie turėtų būti prieinami prieš pradedant tyrimus su vaikais. Suaugusiųjų klinikinių tyrimų duomenų pakankamumas ir apimtis šiam sprendimui pagrįsti nustatoma kiekvienu konkrečiu atveju. Prieš vartojant vaikams, gali nebūti pakankamai duomenų apie suaugusiųjų vartojimo patirtį (pavyzdžiui, esant tik vaikams skirtoms indikacijoms).

Prieš pradedant tyrimus su vaikais, reikia užpildyti tinkamos trukmės kartotinių dozių toksiškumo tyrimų su suaugusiais gyvūnais rezultatus (žr. 1 lentelę), pagrindinį farmakologinio saugumo tyrimų rinkinį ir standartinį genotoksiškumo tyrimų rinkinį. Taip pat gali prireikti tirtų vaikų amžių ir lytį atitinkančių toksiškumo reprodukcijai duomenų, kuriuose pateikiama informacija apie tiesioginį toksinį pavojų arba poveikį vystymuisi (pvz., vaisingumo tyrimai, prenatalinis ir postnatalinis vystymasis). Embriono ir vaisiaus vystymosi tyrimai nėra labai svarbūs siekiant pagrįsti klinikinius tyrimus su vyrais arba prieš brendimą sulaukusiomis moterimis.

Bet kokių tyrimų su nesubrendusiais gyvūnais būtinybė turėtų būti svarstoma tik tuo atveju, jei manoma, kad ankstesni gyvūnų ir žmonių saugumo duomenys, įskaitant kitų tos pačios farmakologinės klasės vaistų poveikį, yra nepakankami klinikiniam tyrimui su vaikais pagrįsti. Jei tokie ikiklinikiniai tyrimai būtini, pakanka naudoti vieną gyvūnų rūšį, geriausia – graužikus. Jei yra pakankamai mokslinio pagrindimo, leidžiama atlikti ne graužikų tyrimus.

Atliekant trumpalaikius PK tyrimus su vaikais (pvz., 1–3 dozėmis), toksiškumo tyrimai su nesubrendusiais gyvūnais paprastai nėra laikomi informatyviais.

Atsižvelgiant į vartojimo indikacijas, į klinikinį tyrimą įtrauktų vaikų amžių ir suaugusių gyvūnų bei pacientų saugumo duomenis, prieš pradedant trumpalaikius klinikinius veiksmingumo tyrimus reikia atsižvelgti į poreikį gauti tyrimų su nesubrendusiais gyvūnais rezultatus. naudojant platų dozių diapazoną ir vaisto saugumą.vaistas. Vienas iš svarbiausių klausimų yra tyrimo dalyvių amžius, susijęs su tyrimo trukme (tai yra vystymosi laikotarpio, per kurį tyrimo dalyviai vartoja vaistą, dalis). Šis veiksnys yra lemiamas vertinant poreikį atlikti ikiklinikinius tyrimus su nesubrendusiais gyvūnais ir, jei jie būtini, turėtų būti nustatytas jų atlikimo laikas, susijęs su klinikiniais tyrimais.

Prieš pradedant ilgalaikius klinikinius tyrimus su vaikais, kuriems reikia toksiškumo tyrimų su nesubrendusiais gyvūnais, šie ikiklinikiniai tyrimai turi būti baigti.

Gali būti situacijų, kai vaikai yra pagrindinė gydomoji populiacija, o turimi eksperimentiniai duomenys rodo galimą tiriamojo vaisto poveikį organų taikinių vystymuisi (toksikologinį ar farmakologinį). Kai kuriais iš šių atvejų gali prireikti ilgalaikių tyrimų su nesubrendusiais gyvūnais. Ilgalaikis toksikologinis tyrimas su atitinkamos rūšies ir amžiaus gyvūnais yra priimtinas (pvz., 12 mėnesių trukmės tyrimas su šunimis arba 6 mėnesių tyrimas su žiurkėmis). 12 mėnesių trukmės tyrimas gali apimti visą šunų vystymosi laikotarpį. Kitoms laboratorinių gyvūnų rūšims ši konstrukcija gali būti pritaikyta pakeisti atitinkamą standartinį lėtinį tyrimą ir atskirą tyrimą su nesubrendusiais gyvūnais tam tikromis sąlygomis.

Prieš pradedant ilgalaikius klinikinius tyrimus su vaikais, būtina nustatyti kancerogeniškumo tyrimų poreikį. Tačiau, jei nėra svarbių priežasčių (pavyzdžiui, įvairių bandymų metu pateikti toksinio poveikio kepenims įrodymai arba prokancerogeninė rizika dėl veikimo mechanizmo ar poveikio, nustatyto bendrojo toksiškumo tyrime), kancerogeniškumo tirti nereikia. klinikiniams tyrimams su vaikais.

14 Imunotoksiškumo tyrimas

Kaip nurodyta ICH S8 rekomendacijose dėl vaistų imunotoksiškumo tyrimų, visi nauji vaistai turėtų būti įvertinti dėl imunotoksinio poveikio naudojant standartinius toksikologijos tyrimus ir papildomus imunotoksiškumo tyrimus, atliktus remiantis įrodymų visuma, įskaitant imuninės sistemos sukeltus signalus, nustatytus atliekant standartinius toksikologijos tyrimus. . Jei reikia atlikti papildomus imunotoksiškumo tyrimus, juos reikia atlikti prieš naudojant tiriamąjį vaistą didesnėms pacientų grupėms (pvz., III fazės klinikiniai tyrimai).

15 Fotosaugos tyrimas

Fotosaugos tyrimo poreikis arba laikas, atsižvelgiant į žmogaus apšvitą, nustatomi:

- fotocheminės molekulės savybės (pavyzdžiui, fotoabsorbcija ir fotostabilumas);

- informacija apie chemiškai panašių junginių fototoksinį potencialą;

- pasiskirstymas audiniuose;

- klinikiniai arba ikiklinikiniai duomenys, rodantys fototoksiškumo buvimą.

Pradinis fototoksinio potencialo įvertinimas turi būti atliktas remiantis fotocheminėmis vaisto savybėmis ir jo farmakologine/chemine klase. Jei įvertinus visus turimus duomenis ir siūlomą klinikinio tyrimo planą, paaiškėja, kad žmonėms kyla didelė fototoksiškumo rizika, ambulatorinių klinikinių tyrimų metu turi būti taikomos pacientų apsaugos priemonės. Be to, norint gauti informacijos apie pavojų žmonėms ir tolesnio tyrimo poreikį, būtinas tolesnis veikliosios medžiagos pasiskirstymo odoje ir akyse įvertinimas. Tada, jei taikoma, eksperimentinis įvertinimas (ikiklinikinis, in vitro arba in vivo, arba klinikinis) fototoksiškumo potencialas turi būti atliktas prieš vartojant vaistą daugeliui pacientų (III fazės klinikiniai tyrimai).

Arba, vietoj pirmiau aprašyto laipsniško metodo, tiesioginis fototoksinio potencialo įvertinimas gali būti atliktas atliekant ikiklinikinius arba klinikinius tyrimus. Jei šių tyrimų rezultatai yra neigiami, klinikinio tyrimo metu nereikia anksti įvertinti vaistų pasiskirstymo akyse/odoje ir imtis prevencinių priemonių.

Jei fototoksiškumo vertinimo rezultatai rodo galimą fotokancerogeninį potencialą, rizika paprastai yra tinkamai kontroliuojama pacientams taikant apsaugos priemones, įskaitant įspėjimą informuotame sutikime ir naudojimo instrukciją (žr. 6 pastabą).

6 pastaba. Fotokancerogeniškumo tyrimas ne graužikams naudojant šiuo metu turimus modelius (pvz., beplaukius graužikus) vaistams kurti yra laikomas nepraktišku ir paprastai nėra būtinas. Jei fototoksiškumo tyrimai rodo galimą fotokancerogeniškumo riziką ir atsiranda tinkamas tyrimo metodas, tyrimą paprastai reikia užbaigti prieš pradedant registracijos procesą ir į rezultatus turi būti atsižvelgta vertinant riziką žmonėms.

16 Ikiklinikinis priklausomybės nuo narkotikų išsivystymo rizikos įvertinimas

Vaistams, kurie veikia centrinę nervų sistemą, neatsižvelgiant į vartojimo indikacijas, būtina nustatyti, ar reikia įvertinti priklausomybės nuo narkotikų išsivystymo riziką. Ikiklinikiniai tyrimai būtini norint pagrįsti klinikinių tyrimų planą, nustatyti specialią šalyje naudojamą kategoriją (pavyzdžiui, narkotinių ir psichotropinių medžiagų sąrašus ir kt.), parengti vartojimo instrukcijas. Sudarant būtinų tyrimų rinkinį, reikia vadovautis nacionalinėmis gairėmis dėl ikiklinikinio vertinimo ir priklausomybės nuo narkotikų išsivystymo rizikos.

Ikiklinikiniai duomenys, surinkti vaistų kūrimo pradžioje, gali būti informatyvūs nustatant ankstyvus priklausomybės potencialo rodiklius. Duomenys apie tokius ankstyvus rodiklius turėtų būti gauti prieš pirmą kartą vartojant vaistą žmonėms; Tai apima PK / PD profilį, kad būtų galima nustatyti veikimo trukmę, cheminės struktūros panašumą į piktnaudžiavimo vaistus, receptorių jungimosi profilį ir elgesio / klinikinius simptomus iš ikiklinikinių tyrimų. in vivo. Jei šie ankstyvieji tyrimai neatskleidžia priklausomybės nuo narkotikų galimybės, gali prireikti atlikti išsamių ikiklinikinių priklausomybės nuo narkotikų modelių tyrimų. Apskritai, jei veiklioji medžiaga pasižymi ypatumais, panašiais į žinomus priklausomybės nuo vaistų modelius arba turi naują veikimo mechanizmą centrinei nervų sistemai, prieš pradedant didelius klinikinius tyrimus (pvz., III fazės klinikinius tyrimus), rekomenduojama atlikti papildomus ikiklinikinius tyrimus.

Jei metabolitų profilis ir vaisto veikimo tikslas graužikams sutampa su žmonėmis, graužikams atliekamas neklinikinis priklausomybės nuo vaistų rizikos vertinimas. Nežmoginiai primatai turėtų būti naudojami tik retais atvejais, kai yra įtikinamų įrodymų, kad tokie tyrimai numato žmonių jautrumą priklausomybei nuo narkotikų, o graužikų modeliai yra netinkami. Priklausomybės nuo narkotikų išsivystymo rizikai įvertinti dažniausiai atliekami trijų tipų tyrimai: pirmenybės vaistams, vaistų savarankiško vartojimo ir įvertinimas po vaisto vartojimo nutraukimo. Vaistų pasirinkimo ir savarankiško vartojimo tyrimai paprastai atliekami kaip atskiri eksperimentai. Nutraukimo tyrimai kartais gali būti įtraukti į kartotinės dozės toksiškumo tyrimą (toksiškumo grįžtamumo skydelis). Manoma, kad tokiam neklinikiniam priklausomybės nuo vaistų rizikos vertinimui tinka didžiausia dozė, kurios koncentracija laboratorinių gyvūnų kraujo plazmoje yra kelis kartus didesnė už terapinę klinikinę dozę žmonėms.

17 Kiti toksiškumo tyrimai

Jei ankstesni ikiklinikiniai ar klinikiniai vaisto ar susijusių vaistų duomenys rodo, kad gali kilti specifinių saugumo problemų, gali prireikti papildomų ikiklinikinių tyrimų (pvz., siekiant nustatyti galimus biomarkerius, išsiaiškinti veikimo mechanizmą).

ICH gairėse Q3A ir Q3B pateikiami metodai, kaip kvalifikuoti veikliosios medžiagos priemaišas ir skilimo produktus. Jei priemaišoms ir skilimo produktams nustatyti reikalingi specialūs tyrimai, jų paprastai nereikia atlikti iki III fazės klinikinių tyrimų pradžios, nebent dėl ​​vystymosi pokyčių atsiranda iš esmės naujas priemaišų profilis (pvz., nauji sintezės būdai). Vaisto komponentų sąveikos rezultatas). Tokiais atvejais gali prireikti atitinkamų priemaišų ir skilimo produktų kvalifikacinių tyrimų, kad būtų galima paremti II fazės ar vėlesnių vystymosi klinikinių tyrimų rezultatus.

18 Kombinuotų vaistų toksiškumo tyrimas

Šis skyrius taikomas kombinuotiems vaistams, kurie yra skirti vartoti vienu metu ir yra sudėti į vieną pakuotę arba skirti vartoti vienoje dozavimo formoje („fiksuotas derinys“). Žemiau išdėstyti principai gali būti taikomi ir nekombinuotiems vaistams, kurie pagal vartojimo instrukcijas gali būti vartojami kartu su tam tikru vaistu, įskaitant ir ne „fiksuoto derinio“ pavidalu, taip pat vaistams, kuriems nepakanka klinikinių duomenų apie derinį.

Šis standartas taikomas šiems deriniams:

1) dvi ar daugiau medžiagų vėlyvose kūrimo stadijose (junginiai, turintys didelę klinikinio naudojimo patirtį (t. y. III fazės klinikiniai tyrimai arba tyrimai po registracijos);

2) viena ar kelios medžiagos vėlyvose vystymosi stadijose ir viena ar kelios medžiagos ankstyvosiose vystymosi stadijose (klinikinė patirtis yra ribota, pvz., II fazės klinikinis tyrimas ir ankstesnių fazių tyrimai), arba

3) daugiau nei viena medžiaga ankstyvosiose vystymosi stadijose.

Daugumos derinių, kurių sudėtyje yra dvi cheminės medžiagos, kurios yra vėlyvose kūrimo stadijose, bet nėra didelės klinikinės bendro naudojimo patirties, derinio toksikologiniai tyrimai nėra būtini klinikiniams tyrimams ar teisės aktų patvirtinimui pagrįsti, nebent būtų pagrindo įtarti galimą bendrą toksikologinį poveikį. (pvz., buvimas tikslinių organų, identiškų toksiniam poveikiui). Šios priežastys gali skirtis priklausomai nuo saugos lygio ir galimybės stebėti neigiamą poveikį žmonėms. Jei reikalingas neklinikinis tyrimas siekiant įvertinti galimą papildomą toksikologinį derinio poveikį, jis turi būti baigtas prieš pradedant klinikinius derinio tyrimus.

Derinių, kurių sudėtyje yra dviejų medžiagų, kurios yra vėlyvose vystymosi stadijose, tačiau nėra priimtinos klinikinės patirties kartu vartojant, derinio ikiklinikinių tyrimų, kurie paremtų santykinai trumpalaikius klinikinius tyrimus, paprastai nėra (pvz., II fazės tyrimai iki 3 mėnesiai) reikalaujama, jei remiantis pakankamais turimais duomenimis pagrįsta nuomonė, kad nėra galimo toksikologinio derinio poveikio. Tačiau ilgalaikiams ir didelės apimties klinikiniams tyrimams, taip pat valstybinės registracijos procedūrai, tokių derinių ikiklinikiniai tyrimai yra privalomi.

Ankstyvosiose kūrimo stadijose esantiems cheminių medžiagų deriniams, turintiems klinikinę patirtį ir vėlesniuose vystymosi etapuose esančiomis medžiagomis, dėl kurių nėra didelių toksikologinių problemų, derinio toksikologinių tyrimų nereikia, kad būtų galima pagrįsti „koncepcijos įrodymo“ tyrimų pagrįstumą. 1 mėnesio trukmė.. Klinikinių derinio tyrimų trukmė neturi viršyti klinikinės patirties su atskirais komponentais. Vėlesniems ir ilgesniems klinikiniams tyrimams reikalingi ikiklinikiniai derinio tyrimai.

Deriniams, kurių sudėtyje yra ankstyvosiose vystymosi stadijose esančių medžiagų, būtina atlikti ikiklinikinius jų derinio tyrimus, kad būtų galima pagrįsti klinikinių tyrimų atlikimo galimybę.

Jei buvo atlikta visa ikiklinikinių tyrimų programa kiekvienam derinio komponentui, o ikiklinikiniai derinio toksikologiniai tyrimai būtini klinikinio tyrimo atlikimo pagrįstumui pagrįsti, derinio tyrimo trukmė turėtų būti lygiavertė klinikinio tyrimo metu (bet ne ilgiau kaip 90 dienų). Šis ikiklinikinis tyrimas taip pat bus tinkamas valstybinės registracijos procedūrai. Ikiklinikiniam trumpesnės trukmės derinio tyrimui taip pat gali būti suteiktas teisės aktų patvirtinimas, atsižvelgiant į numatomo klinikinio naudojimo trukmę.

Neklinikinių tyrimų, rekomenduojamų tirti derinį, planas priklauso nuo atskirų komponentų farmakologinių, toksikologinių ir farmakokinetinių savybių, vartojimo indikacijų, siūlomos tikslinės pacientų populiacijos ir turimų klinikinių duomenų.

Ikiklinikiniai derinio tyrimai paprastai atliekami su viena tinkama gyvūnų rūšimi. Jei nustatomas netikėtas toksinis poveikis, gali prireikti papildomų tyrimų.

Tais atvejais, kai nebaigta atskirų komponentų visa neklinikinių tyrimų programa, visa neklinikinės toksikologijos programa gali būti vykdoma tik deriniui, jei atskiri komponentai yra skirti naudoti tik derinyje.

Jei atskiros sudedamosios dalys buvo ištirtos pagal galiojančius standartus, klinikiniams tyrimams ar valstybinės registracijos procedūroms derinio genotoksiškumo, farmakologinio saugumo ir kancerogeniškumo tyrimai paprastai nereikalingi. Tais atvejais, kai pacientų populiacija apima WSDP, o atskiro (-ių) komponento (-ų) tyrimai rodo riziką embrionui ir vaisiui, kombinuotų tyrimų nerekomenduojama, nes jau buvo nustatyta galimybė pakenkti žmogaus embriono ir vaisiaus vystymuisi. Jei ikiklinikiniai embriono ir vaisiaus vystymosi tyrimai rodo, kad nė vienas komponentas nekelia pavojaus žmogaus vystymuisi, derinio tyrimų atlikti nereikia, nebent, remiantis atskirų komponentų savybėmis, kyla susirūpinimas, kad derinys gali kelti pavojų žmonių saugumui. Tais atvejais, kai buvo tiriamas atskirų kompozicijos komponentų poveikis embriono ir vaisiaus vystymuisi, tačiau reikalingi deriniai, pastarųjų rezultatai turi būti pateikti valstybinės registracijos procedūros pradžioje.

Santrumpos

Bibliografija

ICH S6 gairės: ikiklinikinis biotechnologiniais preparatais pagamintų vaistų saugos vertinimas; 1997 m. liepos mėn.

ICH E8 gairės: bendrosios klinikinių tyrimų nuostatos; 1997 m. liepos mėn.

ICH S5(R2) gairės: Vaistų toksiškumo reprodukcijai ir toksiškumo vyrų vaisingumui nustatymas; 1993 metų birželis.

ICH S1 C(R2) gairės: Dozės parinkimas farmacijos produktų kancerogeniškumo tyrimams; 2008 m. kovo mėn.

ICH S7A gairės: Farmakologijos žmonėms skirtų vaistų saugos tyrimai; 2000 metų lapkritis.

ICH S7B gairės: Neklinikinis uždelstos skilvelių repoliarizacijos (QT intervalo pailgėjimo) potencialo įvertinimas pagal žmogaus vaistus; 2005 m. gegužės mėn.

ICH S3A gairės: Toksikokinetikos rekomendacijų pastaba: sisteminio poveikio vertinimas atliekant toksiškumo tyrimus; 1994 metų spalis.

Nacionalinis tyrimų metu atliekamų gyvūnų pakeitimo, tobulinimo ir mažinimo centras. Sudėtingi reikalavimai ūmaus toksiškumo tyrimams: seminaro ataskaita; 2007 m. gegužės mėn.

Robinson S., Delongeas JL., Donald E., Dreher D., Festag M., Kervyn S. ir kt. Europos farmacijos įmonės iniciatyva, kuria ginčijamas reguliavimo reikalavimas dėl ūmaus toksiškumo tyrimų kuriant farmacinius vaistus. Regul Toxicol Pharmacol 2008;50:345-352.

ICH S2B gairės: Genotoksiškumas: standartinė baterija, skirta farmacijos produktų genotoksiškumo testavimui; 1997 m. liepos mėn.

ICH S1A gairės: Vaistų kancerogeniškumo tyrimų poreikio gairės; 1995 metų lapkritis.

ICH Q3A(R2) gairės: priemaišos naujose vaistinėse medžiagose; 2006 m. spalio mėn.

ICH Q3B(R2) gairės: priemaišos naujuose vaistų produktuose; 2006 m. birželis.

ICH S8 gairės: Žmonėms skirtų vaistų imunotoksiškumo tyrimai; 2005 m. rugsėjo mėn.

Sakai T., Takahashi M., Mitsumori K., Yasuhara K., Kawashima K., Mayahara H. ir kt. Bendras darbas, siekiant įvertinti toksiškumą patinų reprodukciniams organams atliekant 2 savaičių kartotinių dozių toksiškumo tyrimus su žiurkėmis. Studijų apžvalga. J Toxicol Sci 2000;25:1-21.

Sanbuissho A., Yoshida M., Hisada S., Sagami F., Kudo S., Kumazawa T. ir kt. Bendras darbas vertinant toksinį poveikį kiaušidėms atliekant kartotinių dozių ir vaisingumo tyrimus su žiurkių patelėmis. J Toxicol Sci 2009;34:1-22.

Priedas TAIP (nuoroda). Informacija apie nurodytų tarptautinių dokumentų atitiktį Rusijos Federacijos nacionaliniams standartams

Paraiška TAIP
(informatyvus)

DA.1 lentelė

Elektroninio dokumento tekstas
parengė Kodeks JSC ir patikrino, ar:
oficialus leidinys
M.: Standartinform, 2016 m

3 skyrius. KLINIKINIAI VAISTŲ TYRIMAI

3 skyrius. KLINIKINIAI VAISTŲ TYRIMAI

Prieš naujų vaistų atsiradimą vyksta ilgas tyrimų ciklas, kurių užduotis – įrodyti naujo vaisto veiksmingumą ir saugumą. Ikiklinikinių tyrimų su laboratoriniais gyvūnais principai buvo nusistovėję, tačiau praėjusio amžiaus ketvirtajame dešimtmetyje paaiškėjo, kad bandymų su gyvūnais rezultatai negali būti tiesiogiai perduodami žmonėms.

Pirmieji klinikiniai tyrimai su žmonėmis buvo atlikti XX amžiaus ketvirtojo dešimtmečio pradžioje (1931 m. – pirmasis atsitiktinių imčių aklas sanocrysin** tyrimas, 1933 m. 3 – pirmasis placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys krūtinės angina). Šiuo metu visame pasaulyje yra atlikta keli šimtai tūkstančių klinikinių tyrimų (30 000-40 000 per metus). Prieš kiekvieno naujo vaisto pasirodymą atliekama vidutiniškai 80 skirtingų tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau nei 5000 pacientų. Tai žymiai pailgina naujų vaistų kūrimo laikotarpį (vidutiniškai 14,9 metų) ir reikalauja didelių išlaidų: vien klinikiniams tyrimams gamybos įmonės išleidžia vidutiniškai 900 mln. naujo vaisto veiksmingumas.vaistas.

Pagal tarptautines geros klinikinės praktikos gaires (tarptautinis klinikinių tyrimų standartas: ICH/GCP), pagal klinikinis tyrimas suprasti „tiriamojo vaisto saugumo ir (arba) veiksmingumo žmonėms tyrimą, kurio tikslas yra nustatyti arba patvirtinti klinikines, pageidaujamas tiriamojo vaisto farmakodinamines savybes ir (arba), siekiant nustatyti jo šalutinį poveikį ir (arba) ištirti jo absorbciją, pasiskirstymas, biotransformacija ir išskyrimas“.

Klinikinio tyrimo tikslas- gauti patikimų duomenų apie vaisto veiksmingumą ir saugumą neatskleidžiant

šiuo atveju pacientai (tyrimo subjektai) susiduria su nepagrįsta rizika. Konkrečiau, tyrimu gali būti siekiama ištirti vaisto farmakologinį poveikį žmogui, nustatyti terapinį (terapinį) efektyvumą arba patvirtinti veiksmingumą, palyginti su kitais vaistais, taip pat nustatyti terapinį panaudojimą – nišą, kurią šis vaistas gali užimti šiuolaikiniame pasaulyje. farmakoterapija. Be to, tyrimai gali būti vaisto paruošimo registracijai etapas, padėti reklamuoti jau registruotą vaistą rinkoje arba būti mokslo problemų sprendimo įrankiu.

3.1. KLINIKINIŲ TYRIMŲ STANDARTAI

Prieš sukuriant vienodus klinikinių tyrimų standartus, pacientai, vartojantys naujus vaistus, dažnai susidurdavo su rimta rizika, susijusia su nepakankamai veiksmingų ir pavojingų vaistų vartojimu. Pavyzdžiui, XX amžiaus pradžioje. daugelyje šalių heroinas buvo naudojamas kosuliui gydyti; 1937 m. JAV mirė kelios dešimtys vaikų, išgėrę paracetamolio sirupo, kuriame buvo toksiško etilenglikolio*; o septintajame dešimtmetyje Vokietijoje ir JK maždaug 10 000 vaikų gimė su sunkiais galūnių anomalijomis moterims, kurios nėštumo metu vartojo talidomidą*. Neteisingas tyrimų planavimas, rezultatų analizės klaidos ir atviri falsifikacijos sukėlė daugybę kitų humanitarinių nelaimių, dėl kurių kilo klausimas dėl tyrimuose dalyvaujančių pacientų ir galimų narkotikų vartotojų interesų apsaugos įstatymais.

Šiandien potenciali naujų vaistų skyrimo rizika yra žymiai mažesnė, nes vyriausybinės agentūros, duodančios sutikimą juos vartoti, turi galimybę įvertinti naujų vaistų vartojimo rezultatus tūkstančiams pacientų klinikinių tyrimų, atliekamų pagal vieną standartą, metu.

Šiuo metu visi klinikiniai tyrimai atliekami pagal vieną tarptautinį standartą, vadinamą GCP. , kurį sukūrė Vaistų kontrolės administracija

devintajame ir dešimtajame dešimtmetyje JAV vyriausybės, PSO ir Europos Sąjungos tiekimo ir maisto produktų. GCP standartas reglamentuoja klinikinių tyrimų planavimą ir vykdymą, taip pat numato kelių etapų pacientų saugos ir gautų duomenų tikslumo stebėseną.

GCP standarte atsižvelgiama į etikos reikalavimus moksliniams tyrimams, kuriuose dalyvauja žmonės, suformuluotus Pasaulio medikų asociacijos Helsinkio deklaracija„Rekomendacijos gydytojams, atliekantiems biomedicininius tyrimus, kuriuose dalyvauja žmonės“. Visų pirma, dalyvavimas klinikiniuose tyrimuose gali būti tik savanoriškas, pacientai neturėtų gauti piniginės kompensacijos tyrimo metu. Pacientas, pasirašydamas sutikimą tapti tyrimo dalyviu, gauna tikslią ir išsamią informaciją apie galimą pavojų jo sveikatai. Be to, pacientas gali bet kada, nenurodydamas priežasties, nustoti dalyvauti tyrime.

Kuriant GCP standartus ir visą šiuolaikinę vaistų klinikinių tyrimų koncepciją, didelę reikšmę turėjo klinikinė farmakologija, tirianti vaistų farmakokinetiką ir farmakodinamiką tiesiogiai sergančiam žmogui.

Tarptautinio standarto ICH GCP nuostatos atsispindi Federalinis įstatymas „Dėl vaistų apyvartos“(2010 m. balandžio 12 d. Nr. 61-FZ) ir Valstybinis standartas „Gera klinikinė praktika“(GOST R 52379-2005), pagal kurią mūsų šalyje atliekami klinikiniai vaistų tyrimai. Taigi yra teisinis pagrindas klinikinių tyrimų rezultatams tarp skirtingų šalių pripažinti, taip pat atlikti didelius tarptautinius klinikinius tyrimus.

3.2. KLINIKINIŲ TYRIMŲ PLANAVIMAS IR VYKDYMAS

Klinikinio tyrimo planavimas apima kelis etapus.

Tyrimo klausimo apibrėžimas. Pavyzdžiui, ar vaistas X reikšmingai sumažina kraujospūdį pacientams, sergantiems hipertenzija, ar vaistas X iš tikrųjų mažina kraujospūdį veiksmingiau nei vaistas Y? Tyrimą paprastai sudaro vienas pagrindinis tyrimas ir kelios papildomos tyrimo grupės.

klausimai, pavyzdžiui: ar vaistas Z gali sumažinti pacientų, sergančių hipertenzija, mirtingumą (pagrindinis klausimas), kaip vaistas Z veikia hospitalizavimo dažnumą, kokia vidutinio sunkumo hipertenzija sergančių pacientų dalis, kuriems vaistas Z gali patikimai kontroliuoti kraujospūdžio lygį (papildomi klausimai). Tyrimo klausimas atspindi prielaidą, nuo kurios tyrėjai pradeda (tyrimo hipotezė); mūsų pavyzdyje hipotezė yra ta, kad vaistas Z, turintis galimybę sumažinti kraujospūdį, gali sumažinti su hipertenzija susijusių komplikacijų ir ligų riziką, todėl gali sumažinti mirčių skaičių.

Studijų dizaino pasirinkimas. Tyrimas gali apimti keletą lyginamųjų grupių (vaistas A ir placebas arba vaistas A ir vaistas B). Lyginamosios grupės neturintys tyrimai patikimos informacijos apie vaistų poveikį nesuteikia, o šiuo metu tokie tyrimai praktiškai nevykdomi.

Imties dydžio nustatymas. Protokolo autoriai turi tiksliai numatyti, kiek pacientų reikės pirminei hipotezei įrodyti (imties dydis skaičiuojamas matematiškai, remiantis statistikos dėsniais). Tyrimas gali apimti nuo kelių dešimčių (tuo atveju, kai vaisto poveikis yra labai ryškus) iki 30 000-50 000 pacientų (jei vaisto poveikis yra silpnesnis).

Tyrimo trukmės nustatymas. Tyrimo trukmė priklauso nuo poveikio pradžios laiko. Pavyzdžiui, bronchus plečiantys vaistai ligonių, sergančių bronchine astma, būklę pagerina per kelias minutes po jų pavartojimo, tačiau registruoti teigiamą inhaliuojamųjų gliukokortikoidų poveikį šiems pacientams galima tik po kelių savaičių. Be to, kai kuriuose tyrimuose reikia stebėti gana retus reiškinius: jei tikimasi, kad tiriamasis vaistas sumažins ligos paūmėjimų skaičių, tai norint patvirtinti šį poveikį, būtinas ilgalaikis stebėjimas. Šiuolaikiniuose tyrimuose stebėjimo periodai svyruoja nuo kelių valandų iki 5-7 metų.

Pacientų populiacijos atranka. Norėdami į tyrimą įtraukti pacientus, turinčius tam tikrų savybių, kūrėjai sukuria aiškius kriterijus. Jie apima amžių, lytį, ligos trukmę ir sunkumą, ankstesnės ligos pobūdį

gydymas, gretutinės ligos, kurios gali turėti įtakos vaisto poveikio vertinimui. Įtraukimo kriterijai turėtų užtikrinti pacientų homogeniškumą. Pavyzdžiui, jei į hipertenzijos tyrimą vienu metu būtų įtraukti pacientai, sergantys lengva (ribine) hipertenzija, ir pacientai, kurių kraujospūdis labai aukštas, tiriamasis vaistas šiuos pacientus paveiktų skirtingai, todėl būtų sunku gauti patikimų rezultatų. Be to, į tyrimus dažniausiai neįtraukiamos nėščios moterys ir žmonės, sergantys sunkiomis ligomis, kurios neigiamai veikia bendrą paciento būklę ir prognozes.

Gydymo efektyvumo vertinimo metodai. Kūrėjai turi pasirinkti vaisto veiksmingumo rodiklius, mūsų pavyzdyje būtina išsiaiškinti, kaip tiksliai bus įvertintas hipotenzinis poveikis – vienu kraujospūdžio matavimu; apskaičiuojant vidutinį paros kraujospūdį; gydymo efektyvumas bus vertinamas pagal poveikį paciento gyvenimo kokybei arba pagal vaisto gebėjimą užkirsti kelią hipertenzijos komplikacijų apraiškoms.

Saugos vertinimo metodai. Turėtų būti taikomos priemonės gydymo saugumui įvertinti ir tiriamųjų vaistų NRV registravimo metodai.

Planavimo etapas baigiamas surašant protokolą – pagrindinį dokumentą, numatantį tyrimo atlikimą ir visas tyrimo procedūras. Taigi, tyrimo protokolas"apibūdina tyrimo tikslus, metodiką, statistinius aspektus ir organizavimą." Protokolas pateikiamas peržiūrėti vyriausybinėms reguliavimo institucijoms ir nepriklausomam etikos komitetui, be kurio sutikimo tyrimas negali prasidėti. Tyrimo vidinė (stebėsena) ir išorinė (auditas) kontrolė visų pirma vertina tyrėjų veiksmų atitiktį protokole aprašytai tvarkai.

Pacientų įtraukimas į tyrimą– grynai savanoriškai. Privaloma įtraukimo sąlyga yra tai, kad pacientas būtų supažindintas su galima rizika ir nauda, ​​kurią jis gali gauti dalyvaudamas tyrime, taip pat pasirašydamas informuoto sutikimo. ICH GCP taisyklės neleidžia naudoti finansinių paskatų pritraukti pacientus dalyvauti tyrime (išimtis daroma sveikiems savanoriams, įdarbintiems tirti vaistų farmakokinetiką ar bioekvivalentiškumą). Pacientas turi atitikti įtraukimo / pašalinimo kriterijus. Paprastai

Nėščioms moterims, maitinančioms motinoms, pacientams, kuriems gali pakisti tiriamojo vaisto farmakokinetika, taip pat pacientams, sergantiems alkoholizmu ar priklausomybe nuo narkotikų, tyrimuose dalyvauti neleidžiama. Nepriimtina į tyrimą įtraukti neveiksnius pacientus be globėjų, karinio personalo, kalinių, asmenų, alergiškų tiriamajam vaistui, arba pacientų, kurie tuo pačiu metu dalyvauja kitame tyrime, sutikimo. Pacientas turi teisę bet kuriuo metu, nenurodydamas priežasčių, nustoti dalyvauti tyrime.

Studiju dizainas. Tyrimų, kurių metu visi pacientai būtų gydomi vienodai, šiuo metu praktiškai nėra, nes gautų rezultatų įrodymų nėra daug. Dažniausias lyginamasis tyrimas yra paralelinė grupė (intervencinė ir kontrolinė grupė). Kaip kontrolė gali būti naudojamas placebas (placebu kontroliuojamas tyrimas) arba kitas aktyvus vaistas.

Reikalingi tyrimai su lyginamuoju dizainu atsitiktinių imčių- atsitiktinis dalyvių paskirstymas į eksperimentines ir kontrolines grupes, kas leidžia sumažinti sistemines klaidas ir šališkumą. Tyrėjas iš esmės gali gauti informaciją apie tai, kokį vaistą pacientas vartoja (to gali prireikti, jei pasireiškia rimtos nepageidaujamos reakcijos), tačiau tokiu atveju pacientas turi būti pašalintas iš tyrimo.

Asmeninė registracijos kortelė. Individuali registracijos kortelė apibrėžiama kaip „spausdintas, optinis ar elektroninis dokumentas, sukurtas įrašyti visą protokolo reikalaujamą informaciją apie kiekvieną studijų dalyką“. Remiantis individualia registracijos kortele, sukuriama tyrimų duomenų bazė statistiniam rezultatų apdorojimui.

3.3. KLINIKINIŲ VAISTŲ BANDYMŲ ETAPAI

Tiek gamintojas, tiek visuomenė yra suinteresuoti gauti kuo tikslesnę ir išsamesnę informaciją apie naujo vaisto klinikinę farmakologiją, terapinį efektyvumą ir saugumą išankstinės registracijos tyrimų metu. Paruošimas

registracijos dokumentacija neįmanoma be atsakymų į šiuos klausimus. Dėl šios priežasties prieš registruojant naują vaistą atliekamos kelios dešimtys skirtingų tyrimų, kasmet didėja tiek tyrimų, tiek jų dalyvių skaičius, o bendras naujo vaisto tyrimų ciklas paprastai viršija 10 metų. Taigi naujų vaistų kūrimas įmanomas tik didelėse farmacijos įmonėse, o bendra tyrimo projekto kaina vidutiniškai viršija 900 mln.

Pirmieji ikiklinikiniai tyrimai prasideda netrukus po naujos, potencialiai veiksmingos molekulės sintezės. Jų esmė – patikrinti hipotezę apie numatomą naujo junginio farmakologinį poveikį. Tuo pačiu metu tiriamas junginio toksiškumas, jo onkogeninis ir teratogeninis poveikis. Visi šie tyrimai atliekami su laboratoriniais gyvūnais, o bendra jų trukmė – 5-6 metai. Dėl šio darbo iš 5-10 tūkstančių naujų junginių atrenkama maždaug 250.

Patys klinikiniai tyrimai paprastai skirstomi į keturis laikotarpius arba fazes.

I fazės klinikiniai tyrimai, paprastai atliekama 28–30 sveikų savanorių. Šio etapo tikslas – gauti informaciją apie naujo vaisto toleravimą, farmakokinetiką ir farmakodinamiką, patikslinti dozavimo režimą ir gauti duomenis apie vaisto saugumą. Šiame etape nebūtina tirti terapinio vaisto poveikio, nes sveikiems savanoriams kai kurios kliniškai svarbios naujojo vaisto savybės paprastai nepastebimos.

I fazės tyrimai pradedami nuo vienos dozės saugumo ir farmakokinetikos tyrimo, kurios parinkimas grindžiamas duomenimis, gautais iš biologinių modelių. Ateityje tiriama vaisto farmakokinetika vartojant kartotinį, naujo vaisto išsiskyrimas ir metabolizmas (kinetinių procesų tvarka), jo pasiskirstymas skysčiuose ir kūno audiniuose, farmakodinamika. Paprastai visi šie tyrimai atliekami naudojant skirtingas dozes, dozavimo formas ir vartojimo būdus. I fazės tyrimų metu taip pat galima įvertinti kitų vaistų, organizmo funkcinės būklės, suvartojamo maisto ir kt. poveikį naujo vaisto farmakokinetikai ir farmakodinamikai.

Svarbus I fazės klinikinių tyrimų tikslas yra nustatyti galimą toksiškumą ir NRV, tačiau šie tyrimai yra trumpalaikiai ir atliekami ribotam dalyvių skaičiui, todėl per šį etapą galima nustatyti tik labiausiai

dažni ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai, susiję su naujų vaistų vartojimu.

Kai kuriais atvejais (onkologiniai vaistai, vaistai ŽIV infekcijai gydyti) pacientams gali būti atliekami I fazės tyrimai. Tai leidžia paspartinti naujo vaisto kūrimą ir nesukelti savanorių nepagrįstos rizikos, nors šį metodą galima laikyti labiau išimtimi.

I pakopos studijos leisti:

Įvertinti naujo vaisto toleravimą ir saugumą;

Kai kuriais atvejais susidarykite supratimą apie jo farmakokinetiką (sveikiems žmonėms, o tai natūraliai turi ribotą reikšmę);

Nustatykite pagrindines farmakokinetines konstantas (Cmax,

C1);

Palyginkite naujo vaisto farmakokinetiką, naudodami skirtingas dozavimo formas, būdus ir vartojimo būdus.

II fazės tyrimai- pirmieji tyrimai su pacientais. Šių tyrimų apimtis yra žymiai didesnė nei I fazėje: 100-200 pacientų (kartais iki 500). II fazėje aiškinamasi naujojo vaisto veiksmingumas ir saugumas bei pacientų gydymui skirtų dozių diapazonas. Šie tyrimai suteikia informacijos daugiausia apie naujojo vaisto farmakodinamiką. Lyginamasis planas ir kontrolinės grupės įtraukimas yra laikomi privalomomis II fazės tyrimų atlikimo sąlygomis (tai nebūdinga I fazės tyrimams).

III fazės tyrimai planuojami dideliam pacientų skaičiui (iki 10 000 ir daugiau žmonių), o jų įgyvendinimo sąlygos yra kuo artimesnės įprastoms tam tikrų ligų gydymo sąlygoms. Šio etapo tyrimai (dažniausiai keli lygiagretūs arba nuoseklūs tyrimai) yra dideli (viso masto), atsitiktinių imčių ir lyginamieji. Tyrimo objektas yra ne tik naujojo vaisto farmakodinamika, bet ir jo klinikinis efektyvumas 1 .

1 Pavyzdžiui, naujo antihipertenzinio vaisto I-II fazėse tyrimo tikslas – įrodyti jo gebėjimą mažinti kraujospūdį, o III fazės tyrimo tikslas – ištirti vaisto poveikį hipertenzijai. Pastaruoju atveju, kartu su kraujospūdžio sumažėjimu, atsiranda ir kiti poveikio vertinimo taškai, ypač mirtingumo nuo širdies ir kraujagyslių ligų sumažėjimas, hipertenzijos komplikacijų prevencija, pacientų gyvenimo kokybės gerinimas ir kt.

III fazės tyrimuose vaisto veiksmingumas ir saugumas lyginamas su placebu (placebu kontroliuojamas tyrimas) ir (arba) su kitu žymekliu (vaistu, kuris dažniausiai naudojamas tam tikroje klinikinėje situacijoje ir turintis gerai žinomų vaistinių savybių).

Tai, kad kūrėjas pateikia paraišką registruoti vaistus, nereiškia, kad tyrimas yra baigtas. III fazės tyrimai, atlikti prieš pateikiant paraišką, vadinami Ia fazės tyrimais, o po paraiškos padavimo – III fazės tyrimais. Pastarosios atliekamos siekiant gauti išsamesnės informacijos apie klinikinį ir farmakoekonominį vaistų efektyvumą. Tokie tyrimai gali išplėsti naujo vaisto skyrimo indikacijas. Papildomus tyrimus gali inicijuoti už registravimo procesą atsakingos vyriausybinės agentūros, jei ankstesnių tyrimų rezultatai neleidžia vienareikšmiškai teigti apie naujojo vaisto savybes ir saugumą.

III fazės tyrimų rezultatai tampa lemiami priimant sprendimą registruoti naują vaistą. Toks sprendimas gali būti priimtas, jei vaistas:

Veiksmingesni nei jau žinomi panašaus veikimo vaistai;

Turi poveikį, kuris nėra būdingas esamiems vaistams;

Turi palankesnę dozavimo formą;

Farmakoekonomine prasme naudingesnis arba leidžia naudoti paprastesnius gydymo metodus;

Jis turi pranašumų, kai naudojamas kartu su kitais vaistais;

Turi paprastesnį naudojimo būdą.

IV fazės tyrimai. Konkurencija su naujais vaistais verčia tęsti tyrimus net ir įregistravus naują vaistą (tyrimai po pateikimo į rinką), siekiant patvirtinti vaisto veiksmingumą ir vietą farmakoterapijoje. Be to, IV fazės tyrimai leidžia atsakyti į kai kuriuos klausimus, kylančius vartojant vaistus (optimali gydymo trukmė, naujo vaisto pranašumai ir trūkumai, palyginti su kitais, įskaitant naujesnius vaistus, recepto ypatumai vyresnio amžiaus žmonėms , vaikai, ilgalaikis gydymo poveikis, naujos indikacijos ir kt.).

Kartais IV fazės tyrimai atliekami praėjus daugeliui metų po vaisto registracijos. Tokių daugiau nei 60 metų atidėjimų pavyzdys

Visų fazių klinikiniai tyrimai atliekami 2 valstybinės kontrolės institucijų oficialiai sertifikuotuose centruose (medicinos centruose, ligoninėse, klinikose), turinčiuose atitinkamą mokslinę ir diagnostinę įrangą bei galimybę teikti kvalifikuotą medicininę pagalbą pacientams, sergantiems NRV.

Bioekvivalentiškumo tyrimai. Dauguma vaistų rinkoje yra atkurti (generiniai) vaistai. Į šiuos vaistus įtrauktų vaistų farmakologinis poveikis ir klinikinis veiksmingumas, kaip taisyklė, buvo gana gerai ištirtas. Tačiau generinių vaistų veiksmingumas gali labai skirtis.

Generinių vaistų registracija gali būti supaprastinta (atsižvelgiant į tyrimų laiką ir apimtį). Bioekvivalentiškumo tyrimai leidžia daryti griežtai pagrįstą išvadą apie šių produktų kokybę. Šiuose tyrimuose generinis vaistas lyginamas su pirminiu vaistu pagal biologinį prieinamumą (lyginama vaisto, patenkančio į sisteminę kraujotaką, dalis ir šio proceso greitis). Jei dviejų vaistų biologinis prieinamumas yra toks pat, jie yra biologiškai ekvivalentiški. Daroma prielaida, kad bioekvivalentiški vaistai turi tokį patį veiksmingumą ir saugumą 3 .

Bioekvivalentiškumas tiriamas su nedideliu sveikų savanorių skaičiumi (20–30), naudojant standartines farmakokinetikos tyrimo procedūras (farmakokinetinės kreivės sudarymas, AUC, Tmax, Cmax verčių tyrimai).

maks maks

1 Šie vaistai klinikinėje praktikoje buvo pasiūlyti maždaug prieš 100 metų, bet vienu metu nebuvo registruojami ir nebuvo tiriami klinikiniai tyrimai, todėl daugiau nei po 60 metų reikėjo atlikti išsamius tyrimus. Šiuolaikinė naujų vaistų registravimo sistema atsirado XX amžiaus šeštajame dešimtmetyje, todėl apie 30–40% šiandien vartojamų vaistų nėra įtikinamai ištirta. Jų vieta farmakoterapijoje gali būti diskusijų objektas. Literatūroje anglų kalba šiems vaistams vartojamas terminas „retieji vaistai“, nes retai pavyksta rasti finansavimo šaltinių tokių vaistų tyrimams.

2 Mūsų šalyje - Rusijos Federacijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerija.

3 Tačiau negalima teigti, kad du farmaciniu požiūriu lygiaverčiai vaistai (to paties veiksmingumo ir saugumo) visada turi tą pačią farmakokinetiką ir panašų biologinį prieinamumą.

3.4. ETINIAI KLINIKINIAI ASPEKTAI

TYRIMAI

Svarbiausias medicinos etikos principas buvo suformuluotas beveik prieš 2500 metų. Hipokrato priesaikoje teigiama: „Aš įsipareigoju visa tai daryti pagal savo sugebėjimus ir žinias paciento labui ir susilaikyti nuo visko, kas gali pakenkti jam“. Medicininės deontologijos reikalavimai įgyja ypatingą reikšmę atliekant klinikinius vaistų tyrimus, nes jie atliekami su žmonėmis ir daro įtaką žmogaus teisėms į sveikatą ir gyvybę. Vadinasi, medicininės-teisinės ir medicininės-deontologinės problemos turi didelę reikšmę klinikinėje farmakologijoje.

Atliekant klinikinius vaistų tyrimus (tiek naujų, tiek jau ištirtų, bet vartojamų naujoms indikacijoms), pirmiausia reikia vadovautis paciento interesais. Kompetentingos institucijos (Rusijos Federacijoje - Rusijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerija) sutinka atlikti klinikinius vaistų tyrimus, išsamiai išnagrinėjusios ikiklinikinio vaisto tyrimo metu gautų duomenų visumą. Tačiau, nepaisant vyriausybės patvirtinimo, tyrimas taip pat turi gauti etikos komiteto patvirtinimą.

Klinikinių tyrimų etinė peržiūra atliekama pagal Pasaulio medikų asociacijos Helsinkio deklaracijos „Rekomendacijos gydytojams, atliekantiems biomedicininius tyrimus, kuriuose dalyvauja žmonės“ principus (pirmą kartą priimta 18-ojoje Pasaulio medicinos asamblėjoje Helsinkyje 1964 m., o vėliau). keletą kartų taisytas ir peržiūrėtas).

Helsinkio deklaracijoje teigiama, kad biomedicininių tyrimų su žmonėmis tikslas turėtų būti diagnostinių, terapinių ir prevencinių procedūrų tobulinimas, taip pat ligų etiologijos ir patogenezės išaiškinimas. Pasaulio medicinos asamblėja parengė rekomendacijas gydytojams atliekant klinikinius tyrimus.

Į Helsinkio deklaracijos reikalavimus buvo atsižvelgta Rusijos Federacijos federaliniame įstatyme „Dėl vaistų apyvartos“. Visų pirma tai patvirtina įstatymas.

Pacientų dalyvavimas klinikiniuose vaistų tyrimuose gali būti tik savanoriškas.

Pacientas duoda raštišką sutikimą dalyvauti klinikiniuose vaistų tyrimuose.

Pacientas turi būti informuotas apie tyrimo pobūdį ir galimą pavojų jo sveikatai.

Pacientas turi teisę atsisakyti dalyvauti klinikiniuose vaistų tyrimuose bet kuriame etape.

Remiantis etikos reikalavimais, klinikiniai vaistų tyrimai, susiję su nepilnamečiais (išskyrus tuos atvejus, kai tiriamas vaistas skirtas išskirtinai vaikų ligoms gydyti) ir nėščiosioms, yra draudžiami. Draudžiama atlikti klinikinius narkotikų tyrimus nepilnamečiams be tėvų, nekompetentingiems asmenims, kaliniams, kariškiams ir kt. Visi klinikinių tyrimų dalyviai turi būti apdrausti.

Klinikinių tyrimų etinės peržiūros klausimus mūsų šalyje sprendžia Rusijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerijos etikos komitetas, taip pat vietiniai etikos komitetai prie medicinos ir mokslo medicinos įstaigų. Etikos komitetas vadovaujasi pagrindiniais tarptautiniais klinikinių tyrimų atlikimo principais, taip pat galiojančiais Rusijos Federacijos įstatymais ir reglamentais.

3.5. NAUJŲ VAISTŲ REGISTRAVIMO TVARKA

Pagal federalinį įstatymą „Dėl vaistų apyvartos“ (2010 m. balandžio 12 d. Nr. 61-FZ) „Vaistai gali būti gaminami, parduodami ir naudojami Rusijos Federacijos teritorijoje, jei jie yra įregistruoti federalinėje įstaigoje. vaistų kokybės kontrolė“. Valstybinė registracija privaloma:

Nauji vaistai;

Nauji anksčiau registruotų vaistų deriniai;

Vaistai, registruoti anksčiau, bet pagaminti kitomis dozavimo formomis arba naujomis dozėmis;

Generiniai vaistai.

Valstybinę vaistų registraciją vykdo Rusijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerija, ji taip pat tvirtina vaistų vartojimo instrukcijas, o registruotas vaistas įtraukiamas į valstybinį registrą.

Klinikinė farmakologija ir farmakoterapija: vadovėlis. - 3 leidimas, pataisytas. ir papildomas / red. V. G. Kukesa, A. K. Starodubceva. - 2012. - 840 p.: iliustr.

1. Medicinos reikmėms skirtų vaistų klinikiniai tyrimai, įskaitant tarptautinius daugiacentrius, daugiacentrius, poregistracinius, atliekami vienoje ar keliose medicinos organizacijose pagal geros klinikinės praktikos taisykles, kurias atitinkamai patvirtino įgaliota federalinė vykdomoji institucija. šiais tikslais:

1) nustatantis vaistų, skirtų sveikiems savanoriams, saugumą ir (ar) jų toleravimą sveikiems savanoriams, išskyrus tokius tyrimus su vaistiniais preparatais, pagamintais už Rusijos Federacijos ribų;

3) nustatant vaisto saugumą ir veiksmingumą sergant tam tikra liga, imunobiologinių vaistų profilaktinį veiksmingumą sveikiems savanoriams;

4) tiria galimybę išplėsti medicininio vartojimo indikacijas ir nustatyti anksčiau nežinomus registruotų vaistų šalutinius poveikius.

2. Genetinių medicinos reikmėms skirtų vaistų bioekvivalentiškumo ir (ar) terapinio lygiavertiškumo tyrimai atliekami įgaliotos federalinės vykdomosios institucijos nustatyta tvarka.

3. Organizuoti medicininio preparato klinikinius tyrimus turi teisę:

1) vaisto kūrėjas arba jo įgaliotas asmuo;

2) aukštojo mokslo švietimo organizacijos, papildomo profesinio rengimo organizacijos;

(žr. tekstą ankstesniame leidime)

3) mokslinių tyrimų organizacijos.

4. Medicinos paskirties vaistinio preparato klinikiniai tyrimai atliekami pagal įgaliotos federalinės vykdomosios institucijos išduotą leidimą atlikti klinikinį vaistinio preparato tyrimą. Įgaliota federalinė vykdomoji institucija šios institucijos nustatyta tvarka tvarko išduotų leidimų atlikti klinikinius vaistinio preparato tyrimus registrą, kuriame nurodoma jų paskirtis ar tikslai.

(žr. tekstą ankstesniame leidime)

(žr. tekstą ankstesniame leidime)

6. Organizuojant vaistinio preparato, skirto medicinos reikmėms, klinikinius tyrimus, kuriuos atlieka vaisto kūrėjas, gali dalyvauti bet kokios organizacinės ir teisinės formos juridiniai asmenys, jeigu šie tyrimai atitinka šio federalinio įstatymo reikalavimus.

7. Medicinos reikmėms skirtų vaistų klinikiniai tyrimai atliekami medicinos organizacijose, kurias Rusijos Federacijos Vyriausybės nustatyta tvarka akreditavo įgaliota federalinė vykdomoji institucija.

8. Medicinos organizacijų, turinčių teisę atlikti medicininių vaistų klinikinius tyrimus, sąrašą ir išduotų leidimų atlikti klinikinius vaistinių preparatų tyrimus registrą skelbia ir paskelbia įgaliota federalinė vykdomoji institucija savo nustatyta tvarka. savo oficialioje svetainėje internete.

Klinikinių vaistų tyrimų planavimas ir vykdymas. Subjektų teisių apsauga. Informuotas tiriamųjų sutikimas. Etikos komiteto patvirtinimas. Privalomas paciento draudimas. Užbaigė: 110 grupės mokinė Sannikova A.A.

Klinikinių vaistų tyrimų planavimas ir vykdymas. Klinikiniai vaisto tyrimai yra būtinas bet kurio naujo vaisto kūrimo etapas arba medikams jau žinomo vaisto vartojimo indikacijų išplėtimas.

Pradinėse vaistų kūrimo stadijose atliekami cheminiai, fiziniai, biologiniai, mikrobiologiniai, farmakologiniai, toksikologiniai ir kiti tyrimai su audiniais (in vitro) arba su laboratoriniais gyvūnais. Tai vadinamieji ikiklinikiniai tyrimai, kurių tikslas – gauti mokslinius vaistų veiksmingumo ir saugumo įvertinimus bei įrodymus. Tačiau šie tyrimai negali suteikti patikimos informacijos apie tai, kaip tiriami vaistai veiks žmones, nes laboratorinių gyvūnų organizmas nuo žmogaus skiriasi tiek farmakokinetinėmis savybėmis, tiek organų bei sistemų atsaku į vaistus. Todėl būtina atlikti klinikinius vaistų tyrimus su žmonėmis.

Taigi, kas yra klinikinis vaistų tyrimas? Tai sisteminis vaisto vartojimo žmonėms (pacientui ar sveikam savanoriui) tyrimas, siekiant įvertinti jo saugumą ir veiksmingumą, taip pat nustatyti ir patvirtinti jo klinikines, farmakologines, farmakodinamines savybes, įvertinti absorbciją, pasiskirstymą, metabolizmą, išskyrimą. ir (arba) sąveika su kitais vaistais.

Klinikinio tyrimo dalyviai Sprendimą pradėti klinikinį tyrimą priima Rėmėjas/Užsakovas, atsakingas už tyrimo organizavimą, kontrolę ir finansavimą. Atsakomybė už praktinį tyrimo atlikimą tenka tyrėjui (asmeniui ar asmenų grupei). Paprastai rėmėjas yra farmacijos įmonė, kurianti vaistus, tačiau tyrėjas taip pat gali veikti kaip rėmėjas, jei tyrimas buvo inicijuotas jo iniciatyva ir jam tenka visa atsakomybė už jo atlikimą.

Klinikiniai tyrimai turi būti atliekami laikantis pagrindinių Helsinkio deklaracijos etikos principų, Niurnbergo kodekso, GCP (geros klinikinės praktikos) ir taikomų reguliavimo reikalavimų. Prieš pradedant klinikinį tyrimą, reikia įvertinti santykį tarp numatomos rizikos ir laukiamos naudos tiriamajam ir visuomenei. Ji vadovaujasi subjekto teisių, saugos ir sveikatos prioriteto prieš mokslo ir visuomenės interesus principu. Dalykas gali būti įtrauktas į tyrimą tik gavus savanorišką informuotą sutikimą, gautą išsamiai išnagrinėjus studijų medžiagą.

Klinikinis tyrimas turi būti moksliškai pagrįstas ir išsamiai bei aiškiai aprašytas tyrimo protokole. Įvertinti rizikos ir naudos pusiausvyrą, taip pat peržiūrėti ir patvirtinti tyrimo protokolą bei kitus su klinikinių tyrimų vykdymu susijusius dokumentus yra atsakinga Institucinė peržiūros taryba/Nepriklausomas etikos komitetas (IRB/IEC). Gavus IRB/IEC patvirtinimą, galima pradėti klinikinį tyrimą.

Klinikinių tyrimų rezultatų patikimumas visiškai priklauso nuo jų planavimo, atlikimo ir analizės priežiūros. Bet koks klinikinis tyrimas turi būti atliekamas pagal griežtai apibrėžtą planą (tyrimo protokolą), identišką visiems jame dalyvaujantiems medicinos centrams. Į tyrimo protokolą įtrauktas tyrimo tikslo ir plano aprašymas, įtraukimo (ir pašalinimo) į tyrimą kriterijai ir gydymo veiksmingumo bei saugumo įvertinimas, tiriamųjų gydymo metodai, taip pat tyrimo metodai ir laikas. veiksmingumo ir saugos rodiklių vertinimas, registravimas ir statistinis apdorojimas.

Testo tikslai turi būti aiškiai nurodyti. Nepriklausomai nuo tikslo, būtina aiškiai suformuluoti, koks bus galutinis rezultatas. GCP taisyklės neleidžia naudoti finansinių paskatų pritraukti pacientus dalyvauti moksliniuose tyrimuose (išskyrus sveikus savanorius, įdarbintus vaistų farmakokinetiniams ar bioekvivalentiškumo tyrimams). Pacientas turi atitikti pašalinimo kriterijus.

Paprastai tyrimuose negali dalyvauti nėščios moterys, krūtimi maitinančios moterys ir pacientai, kurių kepenų ir inkstų funkcija labai sutrikusi arba kuriems yra buvę alergijų. Neleidžiama įtraukti į tyrimą neveiksnių pacientų be jų globėjų sutikimo, taip pat kariškių ir kalinių. Klinikiniai tyrimai su nepilnamečiais atliekami tik tais atvejais, kai tiriamas vaistas skirtas išskirtinai vaikų ligoms gydyti arba tyrimas atliekamas siekiant gauti informacijos apie optimalias vaisto dozes vaikams. Paprastai pacientai, kuriems yra tam tikra nepageidaujamų reakcijų rizika, pavyzdžiui, pacientai, sergantys bronchine astma ir kt., į tyrimą neįtraukiami.

Vaistų saugumas vertinamas viso tyrimo metu, analizuojant fizinius duomenis, ligos istoriją, atliekant funkcinius tyrimus, EKG, laboratorinius tyrimus, matuojant farmakokinetinius parametrus, registruojant kartu vartojamą gydymą, taip pat šalutinį poveikį. Informacija apie visas tyrimo metu pastebėtas nepageidaujamas reakcijas turi būti įtraukta į individualią registracijos kortelę ir nepageidaujamo įvykio kortelę. Nepageidaujamas reiškinys yra bet koks nepageidaujamas paciento būklės pokytis, kuris skiriasi nuo būklės prieš gydymą, nesvarbu, ar tai susiję su tiriamuoju vaistu ar bet kokiu kitu kartu vartojamu vaistiniu preparatu.

Subjektų teisių apsauga. Atliekant bet kokį klinikinį tyrimą, turi būti gerbiamos tiriamųjų teisės. Teises Rusijoje garantuoja: Konstitucija, Federalinis įstatymas Nr. 323 „Dėl sveikatos apsaugos Rusijos Federacijoje pagrindų“, Helsinkio deklaracija, Niurnbergo kodeksas ir tarptautinė teisė,

Rusijos Federacijos Konstitucijos str. 21 straipsnyje teigiama: „Niekas negali būti kankinamas, smurtaujamas ar kitaip žiauriai ar žeminančiai elgiamasi ar baudžiamas. Niekam negali būti atliekami medicininiai, moksliniai ar kitokie eksperimentai be savanoriško sutikimo. » Bet koks tyrimas atliekamas gavus savanorišką tiriamųjų sutikimą. Tai atsispindi str. 20 Federalinis įstatymas Nr. 323 „Dėl sveikatos apsaugos pagrindų Rusijos Federacijoje“

20 straipsnis. Informuotas savanoriškas sutikimas dėl medicininės intervencijos ir atsisakymas medicininės intervencijos Būtina medicininės intervencijos prielaida yra piliečio ar jo teisėto atstovo informuotas savanoriškas sutikimas dėl medicininės intervencijos, remiantis išsamia medicinos darbuotojo pateikta informacija. prieinama forma apie medicininės pagalbos teikimo tikslus ir būdus. , su tuo susijusią riziką, galimas medicininės intervencijos galimybes, jos pasekmes, taip pat laukiamus medicininės priežiūros rezultatus.

Informuotą savanorišką sutikimą dėl medicininės intervencijos duoda vienas iš tėvų arba kitas atstovas pagal įstatymą, jei asmuo yra neveiksnus. Pilietis, vienas iš tėvų ar kitas asmens teisėtas atstovas turi teisę kištis. Tačiau atsisakymo atveju turi būti suprantama forma paaiškintos galimos tokio atsisakymo pasekmės, taip pat tai, kad medicinos organizacija turi teisę kreiptis į teismą, kad apgintų tokio asmens interesus.

Informuotas savanoriškas sutikimas dėl medicininės intervencijos arba atsisakymas atlikti medicininę intervenciją surašomas raštu, pasirašytas piliečio, vieno iš tėvų ar kito teisėto atstovo, medicinos specialisto ir yra įtrauktas į paciento medicininę dokumentaciją. Asmenims, padariusiems nusikaltimus, federalinio įstatymo nustatytais pagrindais ir tvarka gali būti taikomos priverčiamosios medicinos priemonės.

Medicininė intervencija be piliečio, vieno iš tėvų ar kito teisėto atstovo sutikimo leidžiama: 1) jeigu medicininė intervencija būtina dėl neatidėliotinų priežasčių, siekiant pašalinti grėsmę žmogaus gyvybei ir jeigu jo būklė neleidžia išreikšti savo valios. . 2) asmenims, sergantiems ligomis, kurios kelia pavojų aplinkiniams; 3) asmenų, turinčių sunkių psichikos sutrikimų, atžvilgiu; 4) asmenų, padariusių socialiai pavojingas veikas, atžvilgiu 5) atliekant teismo medicinos ekspertizę ir (ar) teismo psichiatrinę ekspertizę.

Etikos komiteto patvirtinimas. „Etikos komitetas yra nepriklausoma institucija (tam tikros institucijos lygmeniu, regioniniu, nacionaliniu ar viršvalstybiniu lygmeniu), susidedanti iš asmenų, turinčių ir neturinčių mokslinį/medicininį išsilavinimą, kurios pareigos apima teisių apsaugos, saugumo ir gerovės užtikrinimą. būti tiriamiesiems ir užtikrinti visuomenei šią apsaugą peržiūrint ir patvirtinant klinikinio tyrimo protokolą, tyrėjo tinkamumą, įrangą ir metodus bei medžiagas, kurios bus naudojamos norint gauti ir dokumentuoti informuotą tiriamųjų sutikimą.

Norint atlikti daugiacentrį klinikinį tyrimą (CT), reikalingas Rusijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerijos leidimas. Tačiau pirmiausia reikia gauti ekspertų tarybos nuomonę ir tos pačios institucijos etikos komiteto pritarimą, o tada – klinikinių tyrimų patvirtinimą pasirinktų bazių vietiniuose etikos komitetuose (LEC).

KT, kurių temos yra susijusios su vaistų vartojimu, diagnostikos metodais ir gydymu žmonėms, turi būti patikrintos, ar jie atitinka tarptautinius ir Rusijos teisės aktus bei biomedicininių tyrimų su žmonėmis etinius principus. Planuodamas klinikinį tyrimą su žmogumi kaip tyrimo objektu, kandidatas į akademinį laipsnį turi griežtai laikytis Rusijos sveikatos apsaugos ministerijos norminių ir norminių dokumentų, taip pat gauti raštišką informuotą tyrime dalyvaujančių asmenų sutikimą arba jų teisiniai atstovai ir nepriklausomos LEC sutikimas atlikti tyrimą. Jei nesilaikoma visų pirmiau minėtų reikalavimų, KT negalima atlikti.

Privalomasis pacientų draudimas Pacientų, dalyvaujančių klinikiniuose vaistinių preparatų tyrimuose, privalomojo gyvybės ir sveikatos draudimo sutartimi saugomi apdraustosios organizacijos ir apdraustųjų turtiniai interesai. Pacientų, dalyvaujančių klinikiniuose vaistinio preparato tyrimuose, privalomojo gyvybės ir sveikatos draudimo programa suteikia apsaugą nuo rizikos, susijusios su apdraustojo mirtimi ir sveikatos būklės pablogėjimu.

Draudikas sumoka 2 milijonus rublių, jei apdraustasis mirtų dėl dalyvavimo vaistų bandymuose. Naudos gavėjams išmokamos kompensacijos. Draudimo bendrovė apdraustajam kompensuoja finansinius nuostolius, susijusius su sveikatos pablogėjimu, dėl kurio buvo nustatytas neįgalumas. Kompensacijos dydis yra 1,5 milijono rublių už I invalidumo grupę, 1 milijonas rublių už II invalidumo grupę, 500 000 rublių už III invalidumo grupę. Draudikas taip pat kompensuoja pacientui nuostolius, susijusius su sveikatos pablogėjimu, dėl kurio nebuvo nustatytas neįgalumas. Tokiu atveju kompensacijos suma yra iki 300 000 rublių.

Klinikinių tyrimų draudimo sutarties sudarymo tvarka. Sutartis sudaroma „Prašymo draudimui“ pagrindu. Prašyme nurodomas maksimalus pacientų skaičius (jo pagrindu apskaičiuojama draudimo įmoka pagal sutartį), vaistinio preparato pavadinimas, klinikinio tyrimo tikslai, klinikinio tyrimo protokolo pavadinimas.

Draudimo sutarties sudarymo etapai 1. Šalys pasirašo Konfidencialumo sutartį (Apdraustojo prašymu). 2. Draudikas pateikia „Klinikinio tyrimo protokolą“ ir „Draudimo prašymą“, nurodydamas maksimalų tyrimuose dalyvaujančių pacientų skaičių. 3. RESO-Garantiya parengia dokumentų rinkinį ir elektroninę versiją išsiunčia Apdraustajam tvirtinti. 4. Šalys pasirašo draudimo sutartį ir apsikeičia dokumentų originalais. 5. Draudėjas sumoka draudimo įmoką. 6. Draudikas suteikia paciento identifikavimo kodus (gavęs sutikimą klinikiniam tyrimui). 7. Garantija išduoda polisus kiekvienam Apdraustojo, paciento ir tyrėjo pažymai.

2017 metų kovą įmonė LABMGMU praėjo tarptautinį auditą. Jos veiklą auditavo žinoma tarptautinė įmonė „FormaliS“, kuri specializuojasi farmacijos įmonių audituose, taip pat įmonės, atliekančios ikiklinikinius ir klinikinius tyrimus.
„FormaliS“ pasitiki didžiausios Europos, Azijos, Šiaurės ir Lotynų Amerikos farmacijos kompanijos. „FormaliS“ sertifikatas yra savotiškas kokybės ženklas, suteikiantis auditą praėjusiai įmonei gerą reputaciją tarptautinėje farmacijos bendruomenėje.
Šiandien LABMGMU studijoje FormaliS prezidentas Jean-Paul Eycken.

Gerb. Jean-Paul, papasakokite apie savo įmonę. Kada jis buvo sukurtas? Kokios jos kompetencijos ir prioritetai?

„FormaliS“ buvo įkurta 2001 m., tai yra daugiau nei prieš 15 metų. Mūsų administracija yra Liuksemburge. Tačiau „FormaliS“ turi biurus visame pasaulyje – JAV, Brazilijoje, Tailande, Europos šalyse.
Mūsų įmonės veikla yra skirta į farmacijos rinką patenkančių vaistų kokybės kontrolę. Į gamybą nesikišame, o išskirtinai užsiimame kokybės kontrole – atliekame farmacijos įmonių auditus ir mokymus.

– Ar jus kviečia į patikrinimus farmacijos įmonės iš viso pasaulio?

Taip. Tačiau, kaip žinia, 90 procentų farmacijos verslo yra sutelkta Japonijoje, JAV, taip pat Europos šalyse. Didelės tarptautinės farmacijos įmonės, su kuriomis FormaliS dirba, gali vykdyti tarptautinius tyrimus bet kurioje šalyje – pavyzdžiui, Lenkijoje, Kanadoje, Rusijoje, JAV. Taigi važiavau į auditus įvairiose pasaulio šalyse.

– Kiek laiko bendradarbiaujate su Rusijos farmacijos įmonėmis?

Sutartinių tyrimų organizacija LABMGMU tapo pirmąja Rusijos įmone, kuri mane pakvietė atlikti auditą.
Kelis kartus buvau Rusijoje – Maskvoje, Sankt Peterburge, Rostove. Atliko auditus Amerikos ir Vakarų Europos remiančioms įmonėms, atliekančioms tarptautinius daugiacentrius klinikinius tyrimus, taip pat ir Rusijos medicinos įstaigose. Mano atlikti auditai užtikrino rėmėjo pasitikėjimą, kad atlikti tyrimai visiškai atitinka teisės aktus ir tarptautines GCP, GMP ir GLP taisykles.

Ar sutartinės mokslinių tyrimų organizacijos dažnai užsako auditą?

Nedažnai. Tarptautinį auditą užsakančios mokslinių tyrimų organizacijos – ne daugiau kaip 15 proc. Dažniausiai „FormaliS“ bendradarbiauja su farmacijos, biotechnologijų, medicinos prietaisų ir maisto papildų įmonėmis, kurios kuria ir registruoja naujus produktus. Tokių yra 85 proc. Audito dėmesys priklauso nuo kliento pageidavimų. Jie žino savo produktą ir nori jį pristatyti į pasaulinę farmacijos rinką. Jie nori būti tikri, kad jų gaminio tyrimai yra patikimi ir kokybiški. Tokia įmonė kaip „Formalis“ pasamdoma atlikti kontraktinės tyrimų organizacijos auditą.
LABMGMU, kaip jau sakiau, apskritai yra pirmoji Rusijos organizacija, su kuria sudariau audito sutartį. O tai, kad LABMGMU užsakė tokį auditą, rodo aukštą jo vadovybės kompetenciją ir suteikia geras perspektyvas. Tarptautinio audito atlikimas padeda tvirtą pagrindą, patikimą pagrindą bet kurios sutartinės mokslinių tyrimų organizacijos plėtrai.

– Į ką auditoriai, atlikdami auditą, atkreipia ypatingą dėmesį?

Tiek „FormaliS Company“ klientai, tiek mes, auditoriai, darome vieną bendrą dalyką – į farmacijos rinką išleidžiame naujus vaistus. O pacientų sveikata priklauso nuo vaistų, kuriems mes suteikiame gyvenimo pradžią, kokybės. Kiekvienas auditorius turėtų tai žinoti. Jeigu jis mato pavojų savanoriams, pacientams. Ne tik dalyvaujantys klinikiniuose tyrimuose. Kalbu apie žmones, kurie ateityje bus gydomi naujais vaistais. Prieš išleisdami vaistą į rinką, turime padaryti viską, kad užtikrintume jo veiksmingumą ir saugumą bei atliktų ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų patikimumą. Todėl labai svarbu laikytis vaistų apyvartą reglamentuojančių taisyklių ir įstatymų.
Kai audituoju pagal sutartį atliekamą mokslinių tyrimų organizaciją, klinikinę vietą ar laboratoriją, žiūriu ne tik į audituojamos įmonės darbuotojų profesinių žinių, pasirengimo ir patirties lygį, bet ir į jų motyvaciją. Labai svarbu motyvacija ir empatija. Motyvacija – daryti gerą darbą. Reikalinga tarptautinius standartus atitinkanti darbo sistema. Jei turite motyvuotų darbuotojų, galite pasiekti puikių rezultatų.

– Kokią reikšmę šiuo atveju suteikiate šiam žodžiui?

Farmacijos versle motyvacija – tai noras kuriant ir registruojant vaistą kruopščiai atlikti visus tyrimus pagal visas taisykles, nepamiršti nė vienos smulkmenos, siekiant užtikrinti naujo vaisto veiksmingumą ir saugumą. Farmacijos versle sąžiningas darbas pagal taisykles yra raktas į pacientų saugumą.
– Ar yra koks nors skirtumas tarp audito, kurį atliekate rėmėjų prašymu, ir audito, kurį atliekate pagal sutartį atliekančios tyrimų organizacijos prašymu?
– Visi auditai skiriasi vienas nuo kito, nes kiekvienas auditas yra unikalus. Nėra dviejų vienodų, nes mūsų versle nėra šablonų. Tai priklauso nuo audituojamos organizacijos tipo. Tai gali būti mokslinių tyrimų organizacija, medicinos įstaiga ar laboratorija. Kiekviena situacija yra nestandartinė. Pavyzdžiui, kontraktinė tyrimų organizacija JAV ir Rusijoje: skirtingi norminiai reikalavimai, kita kalba, skirtingi žmonės.

Jean-Paul, į ką, jūsų nuomone, rėmėjai turėtų atkreipti ypatingą dėmesį, rinkdamiesi sutartinę tyrimų organizaciją klinikiniams tyrimams atlikti?

Pirmiausia reikia žiūrėti į įmonės darbuotojų motyvaciją ir jų profesinio pasirengimo lygį. Kaip jie atitinka teisės aktus ir gerą praktiką. Taip pat svarbu, kad įmonė turi galimybę surinkti skirtingose ​​šalyse atliktų tyrimų duomenis į vieną duomenų bazę apibendrinti ir analizuoti. Ir ši informacija turi būti prieinama visose šalyse, kuriose platinamas į rinką ruošiamas vaistas. Vaistas, kuris nebuvo pakankamai ištirtas, neturėtų patekti į farmacijos rinką.
Tai svarbu, nes milijonų žmonių sveikata priklauso nuo vaistų, kurie pasiekia farmacijos rinką, kokybės.

– Labai ačiū, Jean-Paul, kad skyrėte laiko šiam interviu.

Man buvo labai malonu dirbti su LABMGMU įmonės darbuotojais. Jie tikri profesionalai ir man labai patiko su jais bendrauti.