Наследствени заболявания на съединителната тъкан. Болести на съединителната тъкан и човека

Дарвин Дж. Прокоп (Дарвин Дж. Прокоп)

Наследствените заболявания на съединителната тъкан са сред най-честите генетични синдроми. Те най-често включват имперфектна остеогенеза, синдроми на Ehlers-Danlos и Marfan.

Класификацията на тези синдроми обикновено се основава на резултатите от работатаМаккузик , който анализира признаците, симптомите и морфологичните промени при голям брой пациенти. Класификацията обаче се усложнява от хетерогенността на тези синдроми. Пациентите, членове на някои семейства, нямат например един или повече кардинални признаци. В други семейства се идентифицират пациенти с два или три различни синдрома. Хетерогенност може да се открие и сред членовете на едно и също семейство. Например, някои пациенти в семейството имат дислокация на ставите, характерна за синдрома на Ehlers-Danlos, други имат костна чупливост, типична за остеогенезис имперфекта, а трети със същия генен дефект нямат никакви симптоми. Поради тези трудности класификацията, базирана на клинични данни, в крайна сметка ще трябва да отстъпи място на класификация, основана на анализа на молекулярните дефекти в отделните гени.

Организация и химичен състав на съединителната тъкан. Съединителната тъкан (или тъкани) има доста неясно определение: извънклетъчни компоненти, които поддържат и свързват клетките, органите и тъканите заедно. Съединителните тъкани включват главно кости, кожа, сухожилия, връзки и хрущяли. Те включват такива кръвоносни съдове и синовиални пространства и течности. Всъщност съединителната тъкан е част от всички органи и тъкани под формата на мембрани и прегради.

Съединителните тъкани съдържат големи количества течност под формата на кръвен филтрат, който съдържа почти половината от албумина на тялото. Повечето съединителни тъкани са пълни или заобиколени от колагенови фибрили или влакна, съдържащи протеогликани.

Разликите в съединителната тъкан се дължат до известна степен на леки вариации в размера и ориентацията на колагеновите фибрили. В сухожилията те са събрани в дебели успоредни снопове, в кожата са по-малко подредени. В костите фибрилите са стриктно организирани около хаверсови канали и хидроксиапатитът придава твърдост на тази архитектура. Основният колаген на сухожилията, кожата и костите (колагеназ тип) се състои от две полипептидни вериги, продукти на различни структурни гени. Разликите между тези тъкани са до голяма степен свързани с различната експресия на структурните гени на колагенааз с различно количество синтезиран колаген, дебелина и дължина на образуваните фибрили и тяхното местоположение.

Някои разлики между съединителните тъкани се дължат на наличието на специфични за тъкани или органи генни продукти. Костите съдържат протеини, които играят критична роля в минерализацията на колагена, аортата - еластин и съпътстващ микрофибриларен протеин, няколко вида колаген и други компоненти. Базалната мембрана, лежаща под всички епителни и ендотелни клетки, съдържа колаген тип IV и други тъканно-специфични макромолекули, а кожата и някои други съединителни тъкани съдържат малки количества от специални видове колаген.

Протеогликановите структури не са проучени достатъчно. Има приблизително пет протеинови ядра и един или повече видове мукополизахариди са прикрепени към всяко. Основните мукополизахариди на кожата и сухожилията включват дерматан сулфат и хондроитин-4-сулфат, аортата - хондроитин-4-сулфат и дерматан сулфат, хрущялът - хондроитин-4-сулфат, хондроитин-6-сулфат и кератан сулфат. Базалната мембрана съдържа хепаран сулфат.

Биосинтеза на съединителната тъкан.Синтезът на съединителната тъкан включва самосглобяване от молекулярни субединици с точен размер, форма и повърхностни свойства. Молекулата на колагена е дълга, тънка пръчка, съставена от три α-полипептидни вериги, усукани в твърда структура, подобна на въже. всеки А-веригата се състои от прости повтарящи се аминокиселинни последователности, в които всеки трети остатък е представен от глицин (Gly). Тъй като всекиА-веригата съдържа около 1000 аминокиселинни остатъка, нейната аминокиселинна последователност може да бъде обозначена като (-Gly-X-U-)zzz, където X и Y - всякакви аминокиселини с изключение на глицин. Фактът, че всеки трети остатък е глицин (най-малката аминокиселина) е много важен, тъй като той трябва да се побере в пространствено ограниченото пространство, в което всичките три нишки на тройната спирала се събират. две А-веригите в колаген тип I са идентични и се наричат А1(1). Третият има малко по-различна аминокиселинна последователност и се нарича А2(1). Някои видове колаген са изградени от три еднакви А- вериги. Тези области А-вериги, в които има пролин на мястото X или на Y - хидроксипролин, придават твърдост на цялата колагенова молекула и я поддържат във формата на тройна спирала. Хидрофобни и заредени аминокиселини в позиции X и Y имат вид на клъстери на повърхността на молекулата и определят начина, по който една колагенова молекула спонтанно се свързва с други, образувайки цилиндрични форми, характерни за всеки колагенов фибрил.

Докато структурата и функцията на молекулата на колагена са доста прости, неговият синтез е много сложен. Протеинът се синтезира като прекурсор, наречен проколаген, чиято маса е приблизително 1,5 пъти по-голяма от масата на колагеновата молекула. Тази разлика се дължи на наличието на допълнителни аминокиселинни последователности в проколагена, и дветен - и на С-края. За образуването на колагенови нишки действието на специфиченн -протеиназа, разцепванен -терминални пропептиди и специфична С-протеиназа, която отцепва С-терминалните пропептиди. Докато сглобявате-А-вериги от колаген върху рибозоми, тези вериги проникват в цистерните на грапавия ендоплазмен ретикулум. Хидрофобни "сигнални пептиди" нан - краищата се разделят и започва серия от допълнителни посттранслационни реакции. Пролинови остатъци на позиция Y под действието на специфична хидроксилаза, изискваща аскорбинова киселина, те се превръщат в хидроксипролин. Друга хидроксилаза, в присъствието на аскорбинова киселина, хидроксилира по подобен начин лизиновите остатъци в позицията Y . Изискването на аскорбинова киселина за действието на двете хидроксилази вероятно обяснява защо раните от скорбут не зарастват. Много хидроксилизинови остатъци претърпяват допълнителна модификация чрез гликолизиране от галактоза или галактоза и глюкоза. Голям, богат на маноза олигозахарид е прикрепен към С-терминалните пропептиди на всяка верига. С-терминалните пропептиди се сближават и между тях се образуват дисулфидни връзки. Когато във всяка-А-веригите ще имат приблизително 100 хидропролинови остатъка, протеинът се нагъва спонтанно, придобивайки конформация на тройна спирала. Свит, протеинът е под влияниен - и С-протеиназата се превръща в колаген.

Фибрилите, образувани чрез самосглобяване на колагеновата молекула, имат висока якост на опън и тази якост се увеличава допълнително поради кръстосани реакции с образуването на ковалентни връзки между А- вериги от съседни молекули. Първият етап на омрежването е окислението на аминогрупите в лизин и хидроксилизин остатъци от ензима лизин оксидаза за образуване на алдехиди; последните след това образуват силни ковалентни връзки един с друг.

Колагеновите фибрили и влакна във всички тъкани с изключение на костите са стабилни през почти целия живот и се разпадат само когато тъканта е гладна или изтощена. Въпреки това, фибробластите, синовиалните и други клетки са способни да произвеждат колагенази, които разграждат колагеновата молекула в точка, отдалечена отн -завършват приблизително 3/4 от дължината на молекулата и по този начин предизвикват по-нататъшно разрушаване на колагеновите фибрили и влакна от други протеинази. В костите непрекъснато се извършва разрушаване и ресинтез на колагенови фибрили, което служи като необходимо условие за преструктуриране на костите. По този начин сглобяването и поддържането на колагенови фибрили в тъканите изисква координирана експресия на редица гени, продуктите от които са необходими за пост-транслационното образуване на тези фибрили или участват в метаболизма на колагена.

Сглобяване на колагенови фибрилиаз вид, подобен на сглобяването на колагенови фибрили II тип в хрущял и колаген III тип в аортата и кожата. По време на образуването на нефибриларни колагени, като тип IV в базалните мембрани, глобуларните домени в краищата на молекулите не се отделят. Когато са запазени, тези домейни участват в самосглобяването на мономерите в плътни мрежи. Еластиновите влакна се сглобяват по същия начин. Въпреки това, еластиновият мономер е единична полипептидна верига без ясна триизмерна структура, самоформиращи се аморфни еластични влакна.

Синтезът на протеогликан е подобен на синтеза на колаген, тъй като започва със сглобяването на полипептидна верига, наречена протеиново ядро. В цистерните на грапавия ендоплазмен ретикулум протеиновото ядро ​​се модифицира чрез добавяне на захарни и сулфатни остатъци, които образуват големи мукополизахаридни странични вериги. След секреция в извънклетъчното пространство, протеиновото ядро ​​със своите мукополизахаридни странични вериги се свързва с свързващия протеин и след това с дълговерижната хиалуронова киселина, образувайки зрял протеогликан с относително молекулно тегло от няколко милиона.

Изграждането на костта следва същите принципи като сглобяването на други съединителни тъкани. Първият етап е отлагането на остеоидна тъкан, която се състои основно от колаген тип I. Освен това, „минерализацията на остеоидната тъкан става по начин, който все още не е напълно изяснен; Специални протеини, като остеонектин, се свързват със специфични места върху колагеновите фибрили и след това хелатират калция, започвайки минерализация.

Последици за наследствени заболявания.Нашите познания за химията и биохимията на съединителната тъкан не са пълни, но въпреки това ни позволяват да разберем някои от клиничните характеристики на наследствените заболявания на тези тъкани. Например, ясно е защо много от тези заболявания имат системни прояви. Тъй като целият колаген тип I се синтезира върху едни и същи два структурни гена, всяка мутация в тези гени трябва да се експресира във всички тъкани, съдържащи колагеназ Тип. Тъканната или органна специфика на заболяването може да се обясни по два начина. Един механизъм може да е, че заболяването се причинява от мутация в ген, който се експресира само в една или две съединителни тъкани. Например, пациентите със синдром на Ehlers-Danlos тип IV имат мутации в гените на проколаген тип III и неговите прояви са ограничени до промени в кожата, аортата и червата, т.е. тъкани, богати на колаген тип III. Втората причина за тъканната специфичност на заболяванията е по-фина. Различните области на колагеновите молекули изпълняват различни биологични функции. Така че, ако говорим за колаген тип I, тогава разделянетон -терминалните пропептиди са необходими за сглобяването на големи колагенови фибрили и влакна в връзките и сухожилията. При непълно отлепванен -пропептидните протеини образуват тънки фибрили. Следователно, пациенти с такива мутации в проколагенови гени тип I, които предотвратяват ефективно отделянен -пропептиди, трябва да страдат предимно от луксация на тазобедрената става и други големи стави. Те рядко получават фрактури, тъй като образуването на дебели колагенови фибрили тип I изглежда е по-малко важно за нормалната функция на костите, отколкото за нормалната функция на ставния лигамент. Напротив, при пациенти с мутации, засягащи структурата на други части на молекулата на проколагенааз вид, костната патология може да преобладава.

Съвременните данни за химията на матрицата позволяват да се разберат причините за хетерогенността на симптомите при пациенти с едни и същи генни дефекти. Експресията на ген за колаген или протеогликан зависи от координираната експресия на гени за ензими, участващи в пост-транслационната модификация на тези съединения, както и от експресията на гени на други компоненти на същата матрица. В това отношение, крайният ефект на тази мутация върху функционалните свойства на такава сложна структура като кост или голям кръвоносен съд зависи от разликите в „генетичния произход“ на различните индивиди, а именно от разликите в изразяването на голямо семейство на други гени, чиито продукти засягат същата структура. Клиничните прояви на заболяването трябва да зависят и от други фактори, засягащи съединителната тъкан, като физическа активност, нараняване, хранене и хормонални аномалии. Следователно има широка основа за вариабилност в клиничните прояви при пациенти с един и същи дефект.

Откриване на молекулярни дефекти.За да се идентифицира молекулярен дефект при пациент с наследствено заболяване на съединителната тъкан, са необходими големи усилия. Една от причините за това е, че двама несвързани пациенти, дори с идентични клинични симптоми, имат различни молекулярни дефекти. Втората причина е, че протеините на съединителната тъкан и протеогликаните са големи молекули, които трудно се разтварят и получават в чист вид. В допълнение, при пациентите дефектът се определя от синтеза на анормален, бързо разпадащ се протеин. В тази връзка, когато се анализират тъкани, е трудно да се определи кой генен продукт е анормален. Третата причина е големият размер на гените, съставляващи матрицата. В случай на проколаген тип I, про-ал Веригата (1) се състои от 18 000 базови двойки, а генът на веригата pro-a2(1) се състои от 38 000 базови двойки. Всеки от тези гени има приблизително 50 екзона, повечето от които са подобни по структура. Използвайки наличната в момента рекомбинантна ДНК технология, идентифицирането на мястото на мутация на една или повече бази е задача с невероятна трудност. Новите методи обаче вероятно ще преодолеят повечето от тези проблеми.

Т.П. Харисън.Принципи на вътрешната медицина.Превод от доктор на медицинските науки А. В. Сучкова, д-р. Н. Н. Заваденко, д-р. Д. Г. Катковски

Дарвин Дж. Прокоп

Наследствените заболявания на съединителната тъкан са сред най-честите генетични синдроми. Те най-често включват имперфектна остеогенеза, синдроми на Ehlers-Danlos и Marfan.

Класификацията на тези синдроми обикновено се основава на резултатите от работата на McKusick, който анализира признаците, симптомите и морфологичните промени при голям брой пациенти. Класификацията обаче се усложнява от хетерогенността на тези синдроми. Пациентите, членове на някои семейства, нямат например един или повече кардинални признаци. В други семейства се идентифицират пациенти с два или три различни синдрома. Хетерогенност може да се открие и сред членовете на едно и също семейство. Например, някои пациенти в семейството имат дислокация на ставите, характерна за синдрома на Ehlers-Danlos, други имат костна чупливост, типична за остеогенезис имперфекта, а трети със същия генен дефект нямат никакви симптоми. Поради тези трудности класификацията, базирана на клинични данни, в крайна сметка ще трябва да отстъпи място на класификация, основана на анализа на молекулярните дефекти в отделните гени.

Организация и химичен състав на съединителната тъкан. Съединителната тъкан (или тъкани) има доста неясно определение: извънклетъчни компоненти, които поддържат и свързват клетките, органите и тъканите заедно. Съединителните тъкани включват главно кости, кожа, сухожилия, връзки и хрущяли. Те включват такива кръвоносни съдове и синовиални пространства и течности. Всъщност съединителната тъкан е част от всички органи и тъкани под формата на мембрани и прегради.

Съединителните тъкани съдържат големи количества течност под формата на кръвен филтрат, който съдържа почти половината от албумина на тялото. Повечето съединителни тъкани са пълни или заобиколени от колагенови фибрили или влакна (Таблица 319-1) и съдържат протеогликани.

Разликите в съединителната тъкан се дължат до известна степен на леки вариации в размера и ориентацията на колагеновите фибрили. В сухожилията те са събрани в дебели успоредни снопове, в кожата са по-малко подредени. В костите фибрилите са стриктно организирани около хаверсови канали и хидроксиапатитът придава твърдост на тази архитектура. Основният колаген на сухожилията, кожата и костите (колаген тип I) се състои от две полипептидни вериги, продукти на различни структурни гени. Разликите между изброените тъкани до голяма степен са свързани с различната експресия на структурните гени на колаген тип I, т.е. с различни количества синтезиран колаген, дебелина и дължина на образуваните фибрили и тяхното местоположение.

Някои разлики между съединителните тъкани се дължат на наличието на специфични за тъкани или органи генни продукти. Костите съдържат протеини, които играят критична роля в минерализацията на колагена, аортата - еластин и съпътстващ микрофибриларен протеин, няколко вида колаген и други компоненти. Базалната мембрана, лежаща под всички епителни и ендотелни клетки, съдържа колаген тип IV и други тъканно-специфични макромолекули, а кожата и някои други съединителни тъкани съдържат малки количества от специални видове колаген.

Таблица 319-1. Състав на съединителната тъкан в различни органи

„Протеогликановите структури не са достатъчно проучени. Идентифицирани са приблизително пет протеинови ядра и един или повече вида мукополизахариди са прикрепени към всяко. Основните мукополизахариди на кожата и сухожилията включват дерматан сулфат и хондроитин-4-сулфат на аортата - хондроитин-4-сулфат и дерматан сулфат, хрущял - хондроитин-4-сулфат, хондроитин-6-сулфат и кератан сулфат. Базалната мембрана съдържа хепаран сулфат.

Биосинтеза на съединителната тъкан. Синтезът на съединителната тъкан включва самосглобяване от молекулярни субединици с точен размер, форма и повърхностни свойства. Молекулата на колагена е дълга, тънка пръчка, състояща се от три α-полипептидни вериги, усукани в твърда структура, подобна на въже (фиг. 319-1). Всяка β-верига се състои от прости повтарящи се аминокиселинни последователности, в които всеки трети остатък е представен от глицин (Gly). Тъй като всяка α-верига съдържа около 1000 аминокиселинни остатъка, нейната аминокиселинна последователност може да бъде обозначена като (-Gly-X-Y-)zzz, където X и Y са всякакви аминокиселини с изключение на глицин. Фактът, че всеки трети остатък е глицин (най-малката аминокиселина) е много важен, тъй като той трябва да се побере в пространствено ограниченото пространство, в което всичките три нишки на тройната спирала се събират. Двете β-вериги в колаген тип I са идентични и се наричат ​​α1(1). Третият има малко по-различна аминокиселинна последователност и се нарича?2(1). Някои видове колаген се състоят от три еднакви вериги. Тези участъци от α-веригите, в които има пролин на мястото X или хидроксипролин на мястото Y, придават твърдост на цялата колагенова молекула и я държат във формата на тройна спирала. Хидрофобните и заредени аминокиселини в позициите X и Y се появяват като клъстери на повърхността на молекулата и определят начина, по който една колагенова молекула спонтанно се свързва с други, образувайки цилиндрични форми, характерни за всеки колагенов фибрил (виж Фиг. 319- 1).

Ориз. 319-1. Схематично представяне на синтеза на фибрилен колаген тип I във фибробласта.

Вътреклетъчни етапи на сглобяването на молекулата на проколаген (а): хидроксилирането и гликозилирането на про-а-веригите започва скоро след като техните N-краища проникнат в цистерните на грапавия ендоплазмен ретикулум и продължават след С-пропептидите на трите веригите се приближават една към друга и образуването на дисулфидни връзки между тях. Разцепване на проколаген за образуване на колаген, самосглобяване на колагенови молекули в хлабави съседни нишки и омрежване във фибрили (b): разцепването на пропептидите може да се случи в криптите на фибробласта или на известно разстояние от клетката (възпроизведено с разрешение от Прокоп и Кивинко).

Докато структурата и функцията на молекулата на колагена са доста прости, нейният синтез е много сложен (виж Фиг. 319-1). Протеинът се синтезира като прекурсор, наречен проколаген, чиято маса е приблизително 1,5 пъти по-голяма от масата на колагеновата молекула. Тази разлика се дължи на наличието на допълнителни аминокиселинни последователности в проколагена както на N-, така и на С-края. Образуването на колагенови нишки изисква действието на специфична N-протеиназа, която отцепва N-крайните пропептиди, и специфична С-протеиназа, която отцепва С-крайните пропептиди. Тъй като про-β веригите на колагена се сглобяват върху рибозоми, тези вериги проникват в цистерните на грапавия ендоплазмен ретикулум. Хидрофобните "сигнални пептиди" в N-краищата се отцепват и започва серия от допълнителни посттранслационни реакции. Пролиновите остатъци в позиция Y се превръщат в хидроксипролин чрез действието на специфична хидроксилаза, изискваща аскорбинова киселина. Друга хидроксилаза, в присъствието на аскорбинова киселина, по подобен начин хидроксилира лизиновите остатъци в позиция Y. Изискването на аскорбинова киселина за действието на двете хидроксилази вероятно обяснява защо раните не заздравяват при скорбут (виж Глава 76). Много хидроксилизинови остатъци претърпяват допълнителна модификация чрез гликолизиране от галактоза или галактоза и глюкоза. Голям, богат на маноза олигозахарид е прикрепен към С-терминалните пропептиди на всяка верига. С-терминалните пропептиди се сближават и между тях се образуват дисулфидни връзки. Когато всяка про-β верига съдържа приблизително 100 хидропролинови остатъка, протеинът се сгъва спонтанно, придобивайки конформация на тройна спирала. Веднъж коагулиран, протеинът се превръща в колаген под действието на N- и C-протеинази.

Фибрилите, образувани чрез самосглобяване на колагенова молекула, имат висока якост на опън и тази якост се увеличава допълнително поради кръстосани реакции с образуването на ковалентни връзки между α-веригите на съседни молекули. Първият етап на омрежването е окислението на аминогрупите в остатъците от лизин и хидроксилизин от ензима лизин оксидаза до образуване на алдехиди; последните след това образуват силни ковалентни връзки един с друг.

Колагеновите фибрили и влакна във всички тъкани с изключение на костите са стабилни през почти целия живот и се разпадат само когато тъканта е гладна или изтощена. Въпреки това, фибробластите, синовиалните и други клетки са способни да произвеждат колагенази, които разцепват колагеновата молекула в точка приблизително 3/4 от дължината на молекулата от N-края и по този начин предизвикват по-нататъшно разрушаване на колагеновите фибрили и влакна от други протеинази . В костите непрекъснато се извършва разрушаване и ресинтез на колагенови фибрили, което служи като необходимо условие за преструктуриране на костите. По този начин сглобяването и поддържането на колагенови фибрили в тъканите изисква координирана експресия на редица гени, продуктите от които са необходими за пост-транслационното образуване на тези фибрили или участват в метаболизма на колагена.

Сглобяването на колагенови фибрили тип I е подобно на това на колагенови фибрили тип II в хрущяла и колаген тип III в аортата и кожата. По време на образуването на нефибриларни колагени, като тип IV в базалните мембрани, глобуларните домени в краищата на молекулите не се отделят. Когато са запазени, тези домейни участват в самосглобяването на мономерите в плътни мрежи. Еластиновите влакна се сглобяват по същия начин. Въпреки това, еластиновият мономер е единична полипептидна верига без ясна триизмерна структура, самоформиращи се аморфни еластични влакна.

Синтезът на протеогликан е подобен на синтеза на колаген, тъй като започва със сглобяването на полипептидна верига, наречена протеиново ядро. В цистерните на грапавия ендоплазмен ретикулум протеиновото ядро ​​се модифицира чрез добавяне на захарни и сулфатни остатъци, които образуват големи мукополизахаридни странични вериги. След секреция в извънклетъчното пространство, протеиновото ядро ​​със своите мукополизахаридни странични вериги се свързва с свързващия протеин и след това с дълговерижната хиалуронова киселина, образувайки зрял протеогликан с относително молекулно тегло от няколко милиона.

Изграждането на костта следва същите принципи като сглобяването на други съединителни тъкани (вижте също Глава 335). Първият етап е отлагането на остеоидна тъкан, която се състои предимно от колаген тип I (виж Фиг. 319-1). Освен това, „минерализацията на остеоидната тъкан става по начин, който все още не е напълно изяснен; Специални протеини, като остеонектин, се свързват със специфични места върху колагеновите фибрили и след това хелатират калция, започвайки минерализация.

Последици за наследствени заболявания. Нашите познания за химията и биохимията на съединителната тъкан не са пълни, но въпреки това ни позволяват да разберем някои от клиничните характеристики на наследствените заболявания на тези тъкани. Например, ясно е защо много от тези заболявания имат системни прояви. Тъй като целият тип I колаген се синтезира върху едни и същи два структурни гена, всяка мутация в тези гени трябва да се експресира във всички тъкани, съдържащи тип I колаген. Тъканната или органна специфика на заболяването може да се обясни по два начина. Един механизъм може да е, че заболяването се причинява от мутация в ген, който се експресира само в една или две съединителни тъкани. Например, пациентите със синдром на Ehlers-Danlos тип IV имат мутации в гените на проколаген тип III и неговите прояви са ограничени до промени в кожата, аортата и червата, т.е. тъкани, богати на колаген тип III. Втората причина за тъканната специфичност на заболяванията е по-фина. Различните области на колагеновите молекули изпълняват различни биологични функции. По този начин, ако говорим за колаген тип I, тогава разцепването на N-терминалните пропептиди е необходимо за сглобяването на големи колагенови фибрили и влакна в връзките и сухожилията. При непълно разцепване на N-пропептиди протеинът образува тънки фибрили. Следователно пациентите с такива мутации в проколагенови гени тип I, които предотвратяват ефективното елиминиране на N-пропептиди, трябва да страдат предимно от дислокация на тазобедрената става и други големи стави. Те рядко получават фрактури, тъй като образуването на дебели колагенови фибрили тип I изглежда е по-малко важно за нормалната функция на костите, отколкото за нормалната функция на ставния лигамент. Напротив, при пациенти с мутации, засягащи структурата на други части от молекулата на проколаген тип I, костната патология може да преобладава.

Съвременните данни за химията на матрицата позволяват да се разберат причините за хетерогенността на симптомите при пациенти с едни и същи генни дефекти. Експресията на ген за колаген или протеогликан зависи от координираната експресия на гени за ензими, участващи в пост-транслационната модификация на тези съединения, както и от експресията на гени на други компоненти на същата матрица. В това отношение, крайният ефект на тази мутация върху функционалните свойства на такава сложна структура като кост или голям кръвоносен съд зависи от разликите в „генетичния произход“ на различните индивиди, а именно от разликите в изразяването на голямо семейство на други гени, чиито продукти засягат същата структура. Клиничните прояви на заболяването трябва да зависят и от други фактори, засягащи съединителната тъкан, като физическа активност, нараняване, хранене и хормонални аномалии. Следователно има широка основа за вариабилност в клиничните прояви при пациенти с един и същи дефект.

Откриване на молекулярни дефекти. За да се идентифицира молекулярен дефект при пациент с наследствено заболяване на съединителната тъкан, са необходими големи усилия (фиг. 319-2). Една от причините за това е, че двама несвързани пациенти, дори с идентични клинични симптоми, имат различни молекулярни дефекти. Втората причина е, че протеините на съединителната тъкан и протеогликаните са големи молекули, които трудно се разтварят и получават в чист вид. В допълнение, при пациентите дефектът се определя от синтеза на анормален, бързо разпадащ се протеин. В тази връзка, когато се анализират тъкани, е трудно да се определи кой генен продукт е анормален. Третата причина е големият размер на гените, съставляващи матрицата. В случая на проколаген тип I, генът на веригата pro-al(1) се състои от 18 000 базови двойки, а генът на веригата pro-a2(1) се състои от 38 000 двойки бази. Всеки от тези гени има приблизително 50 екзона, повечето от които са подобни по структура. Използвайки наличната в момента рекомбинантна ДНК технология, идентифицирането на мястото на мутация на една или повече бази е задача с невероятна трудност. Новите методи обаче вероятно ще преодолеят повечето от тези проблеми.

Несъвършена остеогенеза

Общи прояви. Терминът "остеогенезис имперфекта" се отнася до наследствени аномалии, които причиняват чупливост на костите (фиг. 319-3). Диагностика на устата

Ориз. 319-2. Приблизителна локализация на мутации в структурата на проколаген тип I.

„Римските цифри показват специфичния тип синдром на Ehlers-Danlos (EDS) или имперфектна остеогенеза (OI), обсъдени в текста. Екзоните, в които възникват специфични делеции, са номерирани в посока от 3" до 5" края на гена. Други делеции се обозначават с приблизителния брой загубени аминокиселини; „aa 988" означава, че глициновият остатък в позиция 988 на веригата β1 е заменен с цистеин. Както се съобщава в текста, мутацията pro-β21 означава вмъкване на 38 базови двойки в допълнителна последователност и се открива при пациенти с атипичен синдром на Марфан (SM); pro-?2^looaas означава делеция на приблизително 100 аминокиселини в ?-варианта на остеогенезис имперфекта тип II.

Pro-?^-мутация, водеща до скъсяване на веригата npo-al; pro-(^-мутация, водеща до скъсяване на веригата ^1po-a2; pro-a!^5-мутация, водеща до появата на цистеинов остатък; pro-a":~ma"-мутация, водеща до излишък на маноза съдържание в едната или двете про-а-вериги; про-а2" - неизвестна структурна мутация, която предотвратява разцепването на веригата от N-протеиназа; про-а21" - мутация, водеща до удължаване на про-а2 веригата; про -c^0" - мутация, която променя структурата на С-терминалния пропептид на про-а2 веригата (модифицирана и възпроизведена с разрешение от Prockop и Kivirikko).

Ориз. 319-3. Момче на 21 месеца с тип III остеогенеза имперфекта. Детето е с множество фрактури на ръце и крака. Той е хомозиготен за делеция на 4 базови двойки в гените на про-а2(1) веригата, което води до промяна в последователността на последните 33 аминокиселини в тези протеини. В това отношение про-а2(1) веригите не се затварят с про-а1(I) веригите и единствената форма на проколагени тип I са тримери на про-ал(I) веригите, в които C- крайните области остават неусукани (възпроизвежда се чрез изключване на други наследствени дефекти или влиянието на фактори на околната среда, които причиняват остеопения или остеопороза, и идентифициране на последствията от мутации в няколко вида съединителна тъкан. Повишената костна чупливост обикновено се придружава от такива признаци като синя склера, глухота , и нарушено никнене на зъби.Тези признаци могат да се определят поотделно или заедно (Таблица 319-2).За да се установи диагноза в ранна детска възраст, достатъчно е да се идентифицира комбинация от синя склера и фрактури.По същия начин е достатъчно, за да се определи комбинацията от фрактури с характерни зъбни аномалии (dentinogenesis imperfecta).Някои експерти придават диагностично значение на комбинацията от чупливост на костите с ранно начало на глухота при пациента или членовете на неговото семейство, докато други поставят диагнозата само въз основа на на чупливост на костите, която не може да бъде свързана с външни фактори (като ниска физическа активност или намалено хранене) или с други наследствени синдроми, например скелетна дисплазия (табл. 319-3). Тъй като някои членове на семейството не получават фрактури до постменопаузата, леките форми на заболяването могат да бъдат неразличими от постменопаузалната остеопороза. Някои хора с остеопороза може да са хетерозиготни носители на генни дефекти, които причиняват несъвършена остеогенеза при хомозиготи. В тази връзка е препоръчително постменопаузалната остеопороза да се включи в спектъра на същите заболявания, които включват остеогенезис имперфекта.

За да класифицирате несъвършената остеогенеза, използвайте класификацията, предложена от Silence (вижте Таблица 319-2). Тип I се среща с честота приблизително 1:30 000. Това е леко до умерено заболяване, унаследено като автозомно доминантна черта във връзка със синя склера. Заболяването тип II е най-тежко. Типове III и IV са междинни по тежест между типове I и II.

Скелетни аномалии. При заболяване тип I чупливостта на костите може да бъде тежка, което ограничава физическата активност на пациента, или толкова малка, че пациентът изобщо да не изпитва дискомфорт. При тип II костите и други видове съединителна тъкан са толкова крехки, че смъртта настъпва в утробата, по време на раждането или през първите няколко седмици след раждането на детето. При тип III и IV заболяване множество фрактури, които се появяват дори при минимално физическо въздействие, могат да доведат до спиране на растежа и костни деформации. При много пациенти фрактурите се появяват особено често в детството; След пубертета честотата им намалява, а по време на бременност и след менопаузата отново се увеличава. Тежката кифосколиоза може да причини проблеми с дишането и да предразположи към белодробни инфекции. Костната плътност е намалена, но мненията се различават по отношение на специфични морфологични аномалии. Общото впечатление е, че заздравяването на фрактурата протича нормално. При някои пациенти с относително леки симптоми, черепът има много вдлъбнатини, очевидно поради малки огнища на осификация.

Таблица 319-2. Класификация на имперфектната остеогенеза въз основа на клиничните прояви и начина на унаследяване (според Silence)

Забележка. AD - автозомно доминантно; AR - автозомно рецесивен; C - спорадичен.

Таблица 319-3. Частична диференциална диагноза на остеогенезис имперфекта

Източник: Модифицирано от Smith et al., p. 126.

Очни симптоми. Цветът на склерата варира от нормален до леко синкав или синкаво-сив до ярко син. Посиняването се причинява от изтъняване или прозрачност на колагеновите влакна на склерата, през които се вижда хориоидеята на окото. Редица пациенти изпитват и други очни симптоми. В някои семейства синята склера може да бъде наследствена черта без повишена чупливост на костите.

Несъвършена дентиногенеза. Емайлът на ламина дура е относително нормален, но зъбите са кехлибарени, кафяви или полупрозрачни синкаво-сиви на цвят поради неравномерно отлагане на дентин. Млечните зъби обикновено са по-малки от нормалните зъби, докато постоянните зъби са заострени и изглежда имат основа. Абсолютно същите зъбни аномалии могат да бъдат наследени независимо от остеогенезис имперфекта.

глухота Глухотата се развива след 10-годишна възраст или по-късно. Причинява се от нарушение на преминаването на вибрациите през средното ухо на нивото на основата на стремето. Хистологичното изследване разкрива недостатъчна осификация, персистиране на хрущялни участъци, които нормално са осифицирани, и ивици от натрупване на калций.

Свързани прояви. Много пациенти и членове на много семейства имат аномалии в други видове съединителна тъкан. В някои случаи се отбелязват промени в кожата и ставите, които са неразличими от тези със синдрома на Ehlers-Danlos (виж по-долу). Малък брой пациенти проявяват сърдечно-съдова дисфункция, като регургитация на аортната клапа, пролапс на митралната клапа, митрална регургитация и чупливост на стените на големите кръвоносни съдове. Може да възникне хиперметаболизъм с повишени серумни нива на тироксин, хипертермия и прекомерно изпотяване. При леки форми на заболяването, съпътстващите симптоми могат да излязат на преден план.

Метод на наследяване. Заболяването тип I се унаследява като автозомно доминантна черта с променлива експресия, така че може да се появи през поколенията. При леталния вариант тип II унаследяването може да бъде автозомно рецесивно, но в няколко случая на тип II с идентифициран генетичен дефект са налице нови мутации. Начинът на унаследяване е основният критерий за разграничаване на типове III и IV (виж Таблица 319-2), но понякога е много трудно да се разграничи рецесивно унаследената форма от нова автозомно-доминантна мутация.

Молекулярни дефекти. Тъй като повечето тъкани при остеогенеза имперфекта са богати на колаген тип I, се смята, че много от неговите форми са свързани с мутации в структурните гени на този протеин, гени, които определят неговата пост-транслационна обработка, или гени, които регулират неговата експресия. Понастоящем мутациите в гените на проколаген тип I са идентифицирани в четири вида остеогенеза имперфекта тип II. Един вариант се характеризира с делеция в един от алелите на pro-al (I) гена (фиг. 319-4). Той се простира върху три екзона, но не пречи на генната транскрипция. В резултат на това про-ал (I) веригата е с 84 аминокиселини по-къса от нормалното. Тази мутация е смъртоносна, защото пресечената про-ал(I) верига се свързва с нормалните про-ал(I) и про-а2(1) вериги (виж Фиг. 319-4). Скъсяването на веригата pro-al(I) предотвратява усукването на молекулите в тройна спирала. В това отношение повечето от молекулите на проколагена остават ненавити и бързо се разпадат в процес, наречен протеиново самоубийство или отрицателна комплементарност (виж Фиг. 319-4). При второто смъртоносно заболяване тип II мутацията води до синтеза на про-а2(1) верига, която е приблизително 20 аминокиселини по-къса от нормалното. Вторият алел не функционира, така че всички про-а2 вериги са скъсени. В третия вариант тип II, мутационна делеция в алела на про-а2(1) веригата скъсява синтезираната про-а2 верига с приблизително 100 аминокиселини. В четвъртия вариант на тип II се замества една единствена база, което води до появата на цистеинов остатък във веригата a 1(1) вместо глицин и по този начин до прекъсване на триспиралната конформация на протеина .

Мутации на проколагенови гени тип I също са идентифицирани в два варианта на заболяване тип III. В един от тях е идентифицирана делеция на четири базови двойки, която променя последователността на последните 33 аминокиселини във веригата pro-a2(1). Пациентът е хомозиготен за този дефект и нито една от про-а2(1) веригите не е включена в молекулите на проколагена. Вместо това, проколаген тип I се състои от тример на про-ал (I) вериги. Този тример имаше триспирална конфигурация, но беше нестабилен. Родителите на пациента, които са втори братовчеди, са били хетерозиготи за същата мутация и вече са страдали от остеопороза на 30-годишна възраст. При друг вариант тип III структурните промени в С-терминалния пропептид причиняват увеличаване на количеството маноза в него. При пациент с някои симптоми на заболяване тип I и други, типични за заболяване тип II, про-а2(1) веригите са скъсени с приблизително 100 аминокиселини.

Въз основа на тези данни могат да се направят редица обобщения по отношение на генните мутации на колаген. Едно от тях е, че мутация, водеща до синтеза на анормален протеин, може да бъде по-вредна от нефункциониращ алел. Второто е, че мутациите, които скъсяват полипептидните вериги, може да са по-чести от други. При повечето пациенти обаче молекулярните дефекти не се идентифицират. Много от тях може да са имали мутации на РНК сплайсинг или мутации с една база, които са трудни за откриване в големи гени като гена за проколаген тип I. Редица варианти на остеогенезис имперфекта могат да бъдат причинени от мутации в други гени, чиято експресия е необходима за сглобяването и поддържането на структурата на костите и други видове съединителна тъкан.

Диагностика. При липса на основни признаци на заболяване диагнозата е трудна за установяване и много случаи вероятно остават недиагностицирани. Трябва да се има предвид възможността за други патологични състояния, свързани с чупливост на костите в ранна и детска възраст (виж Таблица 319-3). При 1/3 от пациентите електрофореза на проколаген тип I (синтезиран от кожни фибробласти в култура) в полиакриламиден гел може да открие анормална про-β верига. В повечето случаи промяната в мобилността отразява посттранслационна модификация и не ни позволява да определим точното естество на мутацията или вида на заболяването.

Лечение. Няма убедителни данни за възможността за ефективно лечение. При лека форма, след като честотата на фрактурите намалява на възраст 15-20 години, пациентите може да не се нуждаят от лечение, но по време на бременност или след менопаузата, когато честотата на фрактурите се увеличава отново, те изискват специално внимание. При по-тежките форми децата се нуждаят от обширна програма от физикална терапия, оперативно лечение на фрактури и др. скелетни деформации, професионално обучение и емоционална подкрепа както за пациента, така и за неговите родители. Много пациенти имат достатъчно развит интелект и те, въпреки тежките деформации, правят успешна кариера. Препоръчително е да използвате програмата за поддържане на позата, разработена от Bleck. Много фрактури причиняват само минимално изместване на костите и известно подуване на меките тъкани, което изисква само леко издърпване за 1-2 седмици, последвано от лека шина. При фрактури, които не са болезнени, физиотерапията трябва да започне рано. Има противоречиви мнения относно целесъобразността на коригиране на деформациите на крайниците с помощта на стоманен пирон, поставен в дълги кости. Тази процедура може да се оправдае с факта, че корекцията на деформациите в детска възраст позволява на възрастните пациенти да ходят нормално.

Ориз. 319-4. Схематично представяне на молекулярния дефект при остеогенезис имперфекта тип II. a: Схематично представяне на делеция на ген. Както се споменава в текста, при хората генът pro-a1(1) се състои от 18 000 базови двойки и съдържа около 50 екзона (вертикални тъмни линии). Заличаването включва три екзона, съдържащи 252 базови двойки кодиращи последователности, b: модел на „протеиново самоубийство“ или отрицателна комплементарност. Синтезираните пресечени про-ал(1) вериги се съединяват и свързват с дисулфидни мостове към интактните npo-a(I) вериги. Молекулите на проколаген, съдържащи една или две пресечени про-ал (I) вериги, не се сгъват в тройна спирала при 37 ° C и се унищожават. В резултат на това при спорадичния хомозиготен дефект количеството функционален проколаген е намалено с приблизително 75% (модифицирано и възпроизведено с разрешение от Prockop и Kivirikko).

Генетичното консултиране за типове II, III и IV на заболяването е трудно поради неясния начин на унаследяване. С помощта на рентген и ехография остеогенезис имперфекта може да се диагностицира при плода още в 20-та седмица от бременността. В тези няколко семейства, където генният дефект е ясно идентифициран, ДНК анализът може да бъде извършен в подходящи лаборатории за пренатална диагностика. Полиморфизмите на дължината на рестрикционните фрагменти са идентифицирани за проколагенови гени тип I и този подход може да се използва за пренатална диагностика. Културите от клетки на амниотичната течност синтезират колаген, но използването на тези култури за откриване на мутации изглежда нереалистично.

Синдром на Ehlers-Danlos

Общи прояви. Под името "синдром на Ehlers-Danlos" те обединяват група наследствени аномалии с повишена подвижност на ставите и кожни прояви (фиг. 319-5). Beighton първо разделя този синдром на пет вида (Таблица 314-4). Тип I е класическата тежка форма на заболяването, която се характеризира както с прекомерна подвижност на ставите, така и с типичната кадифена и свръхразтеглива кожа. Тип II е подобен на тип I, но симптомите са по-леки. При тип III прекомерната подвижност на ставите е по-изразена от кожните изменения. Тип IV се характеризира със силно изтъняване на кожата и честа внезапна смърт поради разкъсване на големи кръвоносни съдове или вътрешни органи. Тип V е подобен на тип II, но се унаследява като Х-свързан белег.

Ориз. 319-5. Схематично представяне на кожни и ставни промени при синдром на Ehlers-Danlos (EDS).

Момичето (горе вдясно) страда от EDS тип IVB с изместване на двете бедра, което не може да бъде коригирано хирургически [възпроизведено с разрешение от Prockop и Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12(12):b1].

Таблица 319-4. Класификация на пациентите със синдром на Ehlers-Danlos въз основа на клиничните прояви и начина на унаследяване

„Алтернативни наименования: тип I – злокачествен, тип II – лек, тип III – доброкачествена фамилна ставна хипермобилност, тип IV – кръвонасядане или аортна, тип V – Х-свързан, тип VI – очен, тип VII – вродена множествена артрохалоза, тип VIII - пародонтална форма, тип IX-синдром на Ehlers-Danlos с нарушен метаболизъм на медта, синдром на Menkes (някои варианти) и отпуснатост на кожата (някои варианти).

2 AD - автозомно доминантно, AR - автозомно рецесивно, X - свързано с X хромозомата.

Впоследствие бяха идентифицирани допълнителни типове (VI, VII и IX) с биохимични аномалии и фенотипове, които не съответстват на типовете, описани от Beighton. Въпреки това, не всички пациенти с тези фенотипове са имали молекулярни дефекти, които формират основата за класификацията. Тип VII се идентифицира с генерализиран пародонтит заедно с леки ставни и кожни промени. Много пациенти и членовете на техните семейства не могат да бъдат класифицирани като имащи нито един от деветте споменати вида синдром.

Промени в връзките и ставите. Степента на "хлабавост" и хипермобилност на ставите може да варира от лека до толкова тежка, че е придружена от остри, нередуцируеми дислокации на костите в тазобедрената става и други стави. При по-леки форми пациентите могат сами да намалят изкълчванията или да ги избегнат чрез ограничаване на физическата активност. С възрастта при някои пациенти симптомите се засилват, но като цяло тежката "разхлабеност" на ставите не намалява продължителността на живота.

Кожа. Промените в кожата варират от известно изтъняване, мекота и кадифеност до прекомерна разтегливост и крехкост. Пациентите с някои видове синдром изпитват синини. При тип IV подкожните съдове се виждат през тънка кожа; при тип I при най-малкото нараняване могат да се появят полупрозрачни белези („тишу“). Подобни, но по-слабо изразени признаци на нарушено зарастване на кожни наранявания има и при други форми, особено при тип V. При пациенти със синдром тип VIII кожата е по-крехка, отколкото разтеглива, а раните по нея зарастват, оставяйки атрофични пигментни белези.

Свързани промени. В допълнение към промените в ставите и кожата, при пациенти, особено със синдром тип I, митралната клапа на сърцето може да пролабира. Често се наблюдава плоскостъпие и лека или умерена сколиоза. Тежката отпуснатост на ставите с повтарящи се дислокации може да доведе до ранен остеоартрит. При тип I и IX често се образуват хернии, при тип IV може да има спонтанни разкъсвания на аортата и червата. При тип VI най-малкото нараняване на очите често води до разкъсване на мембраните им, а кифосколиозата причинява проблеми с дишането. При този тип склерата на пациента често има син цвят. При тип IX промените в ставите и кожата са минимални. Този тип се идентифицира основно чрез нарушение на метаболизма на медта и включва състоянията, наричани преди cutis laxa, наследени като Х-свързана черта, Х-свързан синдром на Ehlers-Danlos и синдром на Menkes. Пациентите често развиват склонни към разкъсване дивертикули на пикочния мехур, хернии и скелетни аномалии, включително характерните тилни „рога“, както и отпусната кожа. Във варианта, определен преди това като cutis laxa, отпуснатата кожа служи като водещ симптом, придавайки на пациентите вид на преждевременно състарени лица. Те често развиват емфизем и белодробна стеноза.

Молекулярни дефекти. При синдром тип I, II и III молекулярните дефекти са неизвестни. При електронна микроскопия на кожата на някои пациенти може да се види необичайна структура на колагенови влакна, но подобни фибрили понякога се откриват в кожата на здрав човек.

Пациентите с тип IV заболяване изглежда имат дефект в синтеза или структурата на колаген тип III. Това е в съответствие с факта, че те са склонни към спонтанни перфорации на аортата и червата, т.е. тъкани, богати на колаген тип III. В един от вариантите тип IV дефектът се състои в синтеза на структурно аномални про-β(III) вериги. Те влизат в молекулата на проколаген тип III в равни стехиометрични пропорции с нормалните про-β(III) вериги, така че повечето молекули на проколаген тип III съдържат една или повече анормални про-β(III) вериги. Тези молекули претърпяват „самоубийство“ или отрицателно допълване и следователно кожата практически не съдържа колаген тип III. При други варианти тип IV синтезът или секрецията на проколаген тип III е нарушена.

Синдромът на Ehlers-Danlos тип VI е идентифициран за първи път при две сестри въз основа на това, че техният колаген съдържа по-малко от нормалното количество хидроксилизин поради дефицит на лизил хидроксилаза; дефицит на същия ензим е открит и при други пациенти. Въпреки това, при някои пациенти с клинична картина на синдром тип VI не се открива дефицит на лизил хидроксилаза.

Синдромът тип VII е идентифициран за първи път като дефект в превръщането на проколагена в колаген при пациенти с прекомерна подвижност на ставите и дислокации. Това състояние се причинява на молекулярно ниво от два вида генетични нарушения. При един от тях (тип VIIA) има дефицит на проколаген протеиназа, ензим, който разцепва N-терминалния пептид от проколаген тип I. Тази форма на заболяването се унаследява като автозомно рецесивен белег. Втората форма (VIIB) се характеризира с редица мутации, които правят проколаген тип I устойчив на действието на N-протеиназата. Активността на ензима изисква нативната конформация на протеиновия субстрат и не засяга проколаген тип I с променена конформация. Промените в аминокиселинната последователност в про-β-веригите на проколаген тип I могат да бъдат локализирани в регион до 90 аминокиселини от мястото на действие на ензима. И при двата варианта (VIIA и VIIB) от тип VII, задържането на N-пропептида в молекулата води до образуването на изключително тънки фибрили. Както вече беше отбелязано, тези тънки фибрили могат да участват в изграждането на костите, но не осигуряват необходимата здравина на връзките и ставните капсули.

По-голямата част от изследваните пациенти със синдром тип IX имат нарушен метаболизъм на медта (виж Глава 77). Ниските нива на серумната мед и церулоплазмин са придружени от значително повишаване на клетъчните нива на мед. Молекулярните дефекти при някои пациенти очевидно са свързани със синтеза на дифузионен фактор, участващ в регулирането или на металотионеиновия ген, или на някои други аспекти на метаболизма на медта.

Диагностика. Диагнозата все още се основава на клинични признаци. Биохимичните изследвания за идентифициране на известни нарушения все още остават много трудоемки и отнемащи време. При заболяване тип IV, инкубирането на култура от кожни фибробласти с радиоактивен пролин или глицин, последвано от гел електрофореза на новосинтезирани протеини, трябва да разкрие нарушение на синтеза или секрецията на проколаген тип III. Понастоящем този подход не е приложим за пренатална диагностика. Изследването на секрецията и скоростта на обработка на проколаген тип I в култивирани кожни фибробласти предоставя на изследователите лесен начин за идентифициране на дефицит на проколаген N-протеиназа и структурни мутации, които предотвратяват разцепването на N-терминалния пропептид. Следователно, този метод може да бъде полезен при диагностицирането на VIIA и VIIB варианти на синдром тип VII. Положителни резултати обаче се получават по време на преглед на някои пациенти с остеогенезис имперфекта. Ако се подозира синдром на Ehlers-Danlos тип IX, диагнозата може да бъде потвърдена чрез определяне на нивото на мед и церулоплазмин в серум и фибробластна култура. Скоро можем да очакваме използването на специфичен ДНК анализ при изследване на членове на семейството, при които са точно идентифицирани генни мутации, характерни за синдром тип I. Вероятно в семейства с тежки форми на синдрома методът за изследване на полиморфизма на дължината на рестрикционните фрагменти също ще се използва за пренатална диагностика (вижте също Глава 58).

Лечение. Не е разработено специфично лечение. Хирургичната корекция и укрепване на ставните връзки изисква внимателен индивидуален подход, тъй като връзките често не държат конци. При всички пациенти, особено при съмнение за тип IV, е необходимо да се провери състоянието на сърдечно-съдовата система. В случай на синини се определя състоянието на коагулационните и антикоагулационните системи, но резултатите от тези изследвания обикновено не се различават от нормата.

Синдром на Марфан

Общи прояви. Синдромът на Марфан се определя от характерни промени в три вида съединителна тъкан: скелетна, очна и сърдечно-съдова (фиг. 319-6). Синдромът се унаследява като автозомно-доминантна черта, като 15-30% от случаите се дължат на свежи мутации. Сравнително често се идентифицира „поколенчески скок“ поради непоследователно изразяване. В допълнение, в някои семейства индивидуалните характеристики (типичният "марфаноиден" вид, дислокация на лещата и нарушения на кръвообращението) могат да бъдат наследени отделно. В тази връзка диагнозата обикновено не се поставя, докато поне един член на семейството няма характерни промени в поне две от трите системи на съединителната тъкан.

Ориз. 319-6. 16-годишно момче със синдром на Марфан. Проявите на синдрома включват дислокация на очните лещи, дълго, слабо лице, дълги пръсти (арахнодактилия), дълги крайници (долихостеномелия) и депресия на гръдната кост (pectus excavatum) (с любезното съдействие на J. G. Hall).

Скелетни аномалии. Обикновено пациентите са по-високи от своите роднини, а ръцете и краката им са забележимо удължени. Съотношението на горната половина на тялото (от върха на главата до пубиса) към долната половина на тялото (от пубиса до краката) обикновено е две стандартни отклонения под средното за съответната възраст, пол, и раса. Пръстите на ръцете и краката обикновено са дълги и тънки (арахнодактилия или долихостеномелия), но това е трудно да се докаже обективно. Поради увеличаването на дължината на ребрата гръдният кош често се деформира, образувайки вдлъбнатина („обущарски гърди“) или издатина („пилешки гърди“). Понякога гърдите са ясно симетрични. Обикновено е налице сколиоза, често с кифоза.

Въз основа на подвижността на ставите пациентите могат да бъдат разделени на три групи. Повечето от тях имат умерена хипермобилност на много стави. При някои пациенти то е по-изразено (както при синдрома на Ehlers-Danlos), но при малка част от тях ставите са схванати и има контрактури на ръцете и пръстите. Пациентите в тази група (контрактурна арахнодактилия) изглеждат по-малко склонни към сърдечно-съдови заболявания.

Промени в сърдечно-съдовата система. Обикновено митралната клапа пролабира и аортата е разширена. Разрастването му започва от корена и прогресира до дисекираща аневризма и руптура. Ехокардиографията е особено полезна при диагностицирането на тези аномалии.

Очни симптоми. Характерен признак е сублуксация (ектопия) на лещите, обикновено в посока нагоре. Въпреки това, той може да бъде открит само чрез изследване с прорезна лампа. Изместването на лещите в предната камера на окото може да причини глаукома, но най-често се развива след отстраняване на лещата. Оста на очната ябълка е по-дълга от нормалното, което предразполага към късогледство и отлепване на ретината.

Свързани промени. Стрии могат да се видят по кожата на рамото и задните части. В противен случай остава непроменена. Някои пациенти развиват спонтанен пневмоторакс. Често се появяват високи дъги на небцето и краката.

Диагностика. Най-лесно е да се постави диагноза, когато пациентът или членовете на неговото семейство имат обективни признаци на сублуксация на лещата, разширение на аортата и тежка кифосколиоза или деформации на гръдния кош. При ектопична леща и аневризма на аортата диагнозата често се поставя, дори ако няма външни „марфаноидни“ признаци или фамилна анамнеза. Всички пациенти, за които се подозира, че имат този синдром, трябва да бъдат оценени с помощта на прорезна лампа и ехокардиография. Хомоцистинурията също трябва да бъде изключена (виж Таблица 319-3) въз основа на отрицателни резултати от теста за цианид нитропрусид за наличие на дисулфиди в урината. Ектопични лещи могат да се появят и при пациенти със синдром на Ehlers-Danlos тип I, II и III, но при тях липсва марфаноиден вид и се определят характерни кожни промени, които липсват при синдрома на Marfan.

Лечение. Както при други наследствени заболявания на съединителната тъкан, няма специфично лечение за синдрома на Марфан. Някои експерти препоръчват използването на пропранолол (анаприлин) за предотвратяване на тежки аортни усложнения, но неговата ефективност не е доказана. В някои случаи е извършено хирургично възстановяване на аортата, аортната и митралната клапа.

Сколиозата може да прогресира, така че е необходимо механично укрепване на скелета и физиотерапия, ако надвишава 20°, или операция, ако продължава да прогресира и надвишава 45°. Естрогените са използвани за предизвикване на менархе при момичета с прогресираща сколиоза, но не са получени окончателни резултати.

Сублуксацията на лещата рядко изисква отстраняване на лещата, но пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани поради възможността от отлепване на ретината.

Консултирането се основава на 50% шанс за наследяване на анормалния ген. Поради хетерогенността на заболяването, неговата тежест при потомството може да бъде по-голяма или по-малка, отколкото при родителите. Жените трябва да бъдат информирани за високия риск от сърдечно-съдови инциденти по време на бременност. Дифузни заболявания на съединителната тъкан

Скъпи колеги!

Проблемът с диагностицирането на наследствени нарушения (дисплазия) на структурата и функцията на съединителната тъкан (NNCT)

чието признаване вече беше договорено от експерти днес. Освен това авторите обобщават опита от диагностиката и лечението на най-честите синдроми и фенотипове. Съвсем разбираемо е, че всички аспекти на този сложен проблем, който има интердисциплинарен характер, не намериха място в рамките на предложените препоръки. Очевидно е, че в бъдеще ще е необходимо да се разработят препоръки за лекари от различни медицински специалности, които да отразяват съвременните представи за характеристиките на диагностиката и лечението на диспластични синдроми и фенотипове в кардиологията, пулмологията, хематологията, хирургията, ортопедията и много други. други. други области на медицината. И все пак днес разполагаме с първия документ, който ни доближава до решаването на тази изключително важна задача за един практикуващ лекар. Позволете ми да изразя убеждението си, че разработените препоръки ще помогнат на практичния лекар да разбере този сложен проблем.

Президентът на ВНОК академик на Руската академия на медицинските науки Р. Г. Оганов

Въведение

II. Дефиниране на понятия и причини за NNST

III. Принципи на диагностика на NNST

1. Общи принципи за диагностициране на наследствени заболявания на съединителната тъкан

2. Външни и висцерални признаци на наследствени заболявания на съединителната тъкан

И съпътстващи нарушения на структурата и функцията на различни органи и системи

 кост

 Кожа

 Мускулеста

 Ставни

 Око

 сърдечно-съдовисистема

 Бронхопулмонална система

3. Незначителни аномалии в развитието

1. Синдром на Марфан

2. Синдром на Ehlers-Danlos

3. Несъвършена остеогенеза

5. Алгоритъм за диагностика на NNCT

V. Синдроми и фенотипове, групирани въз основа на прилики във външни и/или висцерални прояви (дисплазия на съединителната тъкан)

1. Алгоритми за диагностициране на диспластични синдроми и фенотипове

 Пролапс на митралната клапа

 Марфаноиден външен вид

 Марфан-подобен фенотип

 Фенотип, подобен на Ehlers

 Синдром на ставна хипермобилност

 Смесен фенотип

 Некласифицируем фенотип

 Недиагностични находки за заболявания на съединителната тъкан

2. Диференциална диагноза на диспластични синдроми и фенотипове

3. Свързани с възрастта аспекти на диагностицирането на NNTS

4. NNST в ICD-X

VI. Тактика на управление и лечение на пациенти с NNCT

1. Общи подходи за лечение на NNTS

2. Съдов синдром. Аортна дисекация и руптура

 Тактика на управление, профилактика и лечение

3. Клапен синдром. пролапс на митралната клапа

 Диагностични принципи

 Характеристики на протичането и рисковата стратификация на MVP

 Начин на живот

 Характеристики на лечението на пациенти с MVP

 Лечение

4. Синдром на автономна дисфункция

5. Аритмичен синдром и внезапна смърт

6. Флеберизъм

VII. Заключение

VIII. Приложения

Списък на съкращенията

AD - автозомно доминантно

AR - автозомно рецесивен

AT - анормална трабекула

EPF - хипермобилен Ehlers-подобен фенотип

HMS - ставна хипермобилност

DST - дисплазия на съединителната тъкан

LV - лява камера

LH - фалшива акорда

LA - ляво предсърдие

MAC - леки сърдечни аномалии

MASS фенотип (акроним: митрална клапа, аорта, скелет, кожа)

MD - миксоматозна дегенерация на платната на митралната клапа

MPF - марфаноподобен фенотип

MR - митрална регургитация

HHCT - наследствени заболявания на съединителната тъкан

UCTD - некласифицирана дисплазия на съединителната тъкан

PDS - повишена диспластична стигма

PDSv - повишена, предимно висцерална, диспластична стигматизация

RV - дясна камера

MVP - пролапс на митралната клапа

PTK - пролапс на трикуспидалната клапа

JMS - синдром на ставна хипермобилност

SM - Синдром на Марфан

EDS - синдром на Ehlers-Danlos

EPF - Ehlers-подобен фенотип

Въведение

Наследствените нарушения на структурата и функцията на съединителната тъкан (DNCT) са изключително чести и познаването на основните принципи на тяхната диагностика е необходимо за лекари от различни специалности. Въпреки това социалната значимост на кардиологичните аспекти на този проблем е особено висока, което послужи като основа за инициативата на секцията на Всеруския научен комитет „Дисплазия на съединителната тъкан на сърцето“ за изготвяне на национални препоръки. Бяха създадени комисия от експерти и работна група за изготвяне на проект на тези препоръки. Проектопрепоръките бяха изпратени на експерти по въпросите на NNST. Впоследствие работната група, като взе предвид коментарите и предложенията, подготви документ за одобрение на Руския национален конгрес на кардиолозите. За първи път са изготвени руски препоръки по проблема NNST.

1. Берлинска нозология на наследствените заболявания на съединителната тъкан (Beighton P. et al., 1988).

(Критерии на Villefranche, Beighton P. et al., 1998)

5. Насоки за лечение на пациенти с клапно сърдечно заболяване//Bonow R.O. et al. Насоки на ACC/AHA 2006

за лечение на пациенти с клапни сърдечни заболявания // Кръвообръщение. - 1 август 2006 г. - С.148

6. Аналитичен преглед „Диспластични синдроми и фенотипове. Диспластично сърце." - Е. В. Земцовски. - Санкт Петербург. - 2007. - 80 с.

Тези препоръки нямат за цел да представят всички аспекти на един от най-сложните проблеми на съвременната медицина, който е проблемът за наследствената патология на съединителната тъкан. Тук няма данни за десетки синдроми, с които се занимават лекари от различни специалности - от ортопеди и хирурзи до хематолози и зъболекари. Първите национални препоръки имат за цел да помогнат на лекари от различни специалности при разпознаването на CNCT, да унифицират подходите за диагностициране на най-честите диспластични синдроми и фенотипове и да направят данните, получени от различни изследователи, сравними. Очаква се препоръките да бъдат подобрени с натрупването на научни познания и практически опит.

1. Дефиниция на понятията и причините за наследствени заболявания на съединителната тъкан

Изключително важно условие за провеждане на координирани изследвания по проблема с NNST е координацията на концептуалния апарат, използван в процеса на диагностика на патологията. Трябва да се използват следните термини и определения.

Наследствени заболявания на съединителната тъкан (HCTD) - хетерогенна група моногенни заболявания,

причинени от генетични дефекти в синтеза и/или разграждането на протеини на извънклетъчния матрикс или нарушение на морфогенезата на съединителната тъкан (дефиниция на Perekalskaya).

Дисплазия на съединителната тъкан (CTD) -наследствени заболявания на съединителната тъкан, комбинирани в синдроми и фенотипове, базирани на общи външни и/или висцерални признаци и характеризиращи се с генетична хетерогенност и разнообразие от клинични прояви от доброкачествени субклинични форми до развитие на мултиорганна и мултисистемна патология с прогресивен ход .

Малки аномалии в развитието (MDA) -наследствени или вродени отклонения на органите от нормалната анатомична структура, които не са придружени от клинично значима дисфункция. Някои от MAP изчезват с възрастта, докато други, при определени условия, могат да причинят развитие на патология.

Малформация е отклонение на орган от нормалната му анатомична структура, което води до клинично значимо увреждане на неговата функция.

Развитието на NNCT се основава на мутации в гени, отговорни за синтеза или разграждането на компоненти на извънклетъчния матрикс на съединителната тъкан. Днес е известна голяма група моногенни NNCTs, които са свързани с мутации в гените на протеини на извънклетъчния матрикс (различни видове колагени, фибрилин, тенаскин), гени на рецептори на растежен фактор, по-специално TGF-β (трансформиращ растежен фактор-β) , и матрични металопротеинази (ММР).

Мутациите на тези гени водят до развитието на много NNTS, чийто брой днес надхвърля 250 (Kadurina T.I., Gorbunova V.N., 2007). Повечето от тези синдроми са много редки. Става дума за синдром на Марфан (SM), синдром на Ehlers-Danlos (EDS), остеогенезис имперфекта (OI) и много други. и т.н. Те се основават на добре познати

моногенни дефекти на екстрацелуларния матрикс, унаследени по автозомно-доминантен (AD) или автозомно-рецесивен (AR) начин.

Диагностиката на повечето диспластични синдроми и фенотипове е изпълнена с трудности, които възникват поради сходството на техните симптоми и клинични прояви (нарушение на припокриване на съединителната тъкан). Например, признаците на хипермобилност на ставите са общи за различни класифицирани наследствени заболявания като синдром на Marfan (SM), синдром на Ehlers-Danlos (EDS) и имперфектна остеогенеза (Malfait F. et al., 2006). По същия начин пролапсът на митралната клапа (MVP) може да се появи при всички изброени наследствени синдроми, но дори по-често е самостоятелно наследствено заболяване.

Напротив, има изключително голям брой NNCTs, групирани в синдроми и фенотипове, сходни по външни и/или висцерални характеристики, които често не е възможно да се идентифицират поради трудностите при провеждането на молекулярно-генетични изследвания. Именно тези NNCTs могат да бъдат наречени „дисплазии на съединителната тъкан“ (CTD).

За диагностициране на най-изследваните NNCT се използват съгласувани критерии и една от целите на тези препоръки е да запознаят широк кръг от руската медицинска общност с тях. Друга от неговите задачи е да систематизира признаците (маркерите), които са в основата на диагнозата на всеки NNCT, и да приведе диагностичните алгоритми за отделни синдроми и фенотипове, приети в Русия, в съответствие с общоприетите.

Тъй като подробното изследване на всички признаци на NNCT е изключително трудоемко и използването на пълен списък от тях е неподходящо за практическа употреба, приоритет се дава на онези от тях, които имат най-голямо диагностично значение и се използват в публикуваните препоръки за диагнозата на най-проучвания NNCT.

Принципи на диагностика на NNCT

2.1. Общи принципи за диагностициране на наследствени заболявания на съединителната тъкан

Общите подходи за диагностициране на NNCT трябва да се основават на цялостен анализ на резултатите от клинични, генеалогични, лабораторни, инструментални и молекулярно-генетични изследвания.

Клиничен прегледтрябва да включва изясняване на оплакванията на пациента, събиране на наследствена и фамилна анамнеза, фенотипно и физическо изследване. Изключително важна част от цялостния преглед на пациента е семейният преглед, който позволява да се потвърди наследственият характер на идентифицираната патология.

Лабораторни изследванияпредоставят важна информация за оценка на метаболизма на съединителната тъкан. Най-достъпна за практическа употреба е биохимичната оценка на нивото на хидроксипролин (HOP) в биологични течности (кръв, урина, стомашен сок, синовиална течност и др.) По метода на H. Stegmann (1958), модифициран от P.N. Шараев (1990).

Нивото на свободния GOP е маркер за процесите на разрушаване на колагена, а свързаният с пептид GOP отразява както процесите на разграждане, така и биосинтеза на колаген. За анализ на процесите на биосинтеза на колаген се използва коефициентът свободен/свързан с пептид GOP; Гликозаминогликаните (GAG) са маркер за процесите на разграждане на протеогликаните. Обичайно е да се оценява концентрацията на протеогликани - протеини, свързани с GAGs в биологични течности (P.N. Sharaev et al., 1987); За метаболизма на гликопротеините се съди по нивото на фукоза, маркер на метаболизма на гликопротеините (L.A. Muravyova, E.E. Volkova, 1989). Трябва обаче да се подчертае, че тези изследвания не са специфични. За диагностициране на определени наследствени синдроми е необходимо да се използват специални методи, като определяне на дефицита на колаген хидроксилаза и фибронектинова активност в EDS, оценка на производството на колаген чрез култура на кожни фибробласти в OI, определяне на концентрацията на tenaskin X в кръвта серум в HMS и редица други.

Между инструментални методиНай-важното изследване е ехо-Доплеркардиография (EchoDCG), което е задължително при съмнение за NNCT, тъй като сърдечно-съдовите усложнения са основната причина за смърт при такива пациенти. Не по-малко важно е ултразвуковото изследване на коремните органи и бъбреците, което позволява да се идентифицира птозата на вътрешните органи, незначителни аномалии в развитието на жлъчния мехур,

достъпни за практикуващ лекар, следователно познаването на клиничните и фенотипни признаци на NNCT е особено важно.

Определени комбинации от външни признаци позволяват да се предположи с голяма вероятност един или друг наследствен синдром или фенотип. Трябва да се отбележи, че признаците на ставна хипермобилност имат най-ниска диагностична чувствителност сред външните признаци на NNTS. Последните често се откриват при голямо разнообразие от диспластични синдроми и фенотипове.

Именно въз основа на резултатите от фенотипно, клинично и семейно изследване е необходимо да се насочи пациентът за консултация със специалисти, да се извършат инструментални изследвания, молекулярно-генетични, имунохистохимични или други специални изследвания за изясняване на диагнозата.

2.2 Външни и висцерални признаци на наследствени заболявания на съединителната тъкан и свързани с тях нарушения на структурата и функцията на различни органи и системи

и, свързани с различни форми на NNST, промени в различни органи и системи.

2.2.1 Кост

1. 1 Пилирана деформация на гръдния кош

2. Фуниеобразна деформация на гръдния кош

3. Долихостеномелията се диагностицира чрез измерване на дължината на сегментите на тялото

1. 3.1 Съотношението на горния сегмент на тялото (преди симфизата) към долния е по-малко от 0,86

2. 3.2 Размах на ръцете/височина ≥ 1,05

3. 3.3 Съотношение на дължината на крака: увеличение с повече от 15%

4. 3.4 Съотношение на дължината на ръцете: увеличение с повече от 11%

4. арахнодактилия*

1. 4.1 Симптом на китката

2. 4.2 Симптом на палеца

5. Сколиотична гръбначна деформация или спондилолистеза

6. Кифоза и кифосколиоза

8. Ограничение на изправянето на лакътя до 170º или по-малко

9. Изпъкналост на ацетабулума от всякаква степен

10. Високо извито небе

11. Слаб растеж и струпване на зъби

12. Чупливи кости

13. Деформации на черепа

14. Долихоцефалия*

o хипоплазия на зигоматичните кости o ретрогнатия*

2.2.2 Кожа

1. Повишена (повече от 3 см) разтегливост на кожата

2. Тънка, лесно уязвима кожа

3. Кадифена кожа поради изобилието от велус коса с различна дължина

4. Атрофични ювенилни стрии (не са причинени от затлъстяване или бременност)

5. Широки атрофични белези под формата на тишу

6. Келоидни белези

7. Молускоидни псевдотумори и сфероидни образувания в лактите и коленете

2.2.3 Мускулести

1. 1 Мускулна хипотония и/или недохранване

2. Хернии и пролапси на органи и/или следоперативни хернии

2.2.4 Ставни

1. Хипермобилност на ставите (според P. Beighton) (виж таблица 3)

2. Спондилоза

3. Спондилолистеза

4. Луксации, сублуксации в повече от 1 става или повтарящи се, но в една става

5. Медиално изместване на медиалния малеол

6. Плоскостъпие надлъжно и/или напречно

2.2.5 Офталмологични

1. Синя склера

2. Сублуксация на лещата

3. Ненормално плоска роговица (определена чрез кератометрия)

4. Разширяване на дългата ос на очната ябълка (според ултразвук)

5. Късогледство

6. Хипопластичен ирис или хипопластичен ресничест мускул, причиняващ миоза

7. Епикантус

8. Енофталмос

9. Наклонени надолу палпебрални фисури (антимонголоидна форма на очите)

2.2.6 сърдечно-съдовисистема

1. Разширяване на възходящата аорта (вижте Приложение 1)

2. Аортна регургитация (поради бикуспидна аорта или тежка асиметрия на трикуспидалната аортна клапа)

3. Пролапс на митралната клапа

4. Други незначителни сърдечни аномалии: пролапс на трикуспидалната и аортната клапа, малка аневризма на предсърдната преграда (ASA), асиметрия на трикуспидалната аортна клапа (ATV), диагонални, напречни и множествени фалшиви хорди (LVCH) и аномални трабекули (ATLV) на лявата камера.

5. Дилатация на белодробната артерия при липса на клапна или периферна белодробна стеноза или друга очевидна причина преди 40-годишна възраст

6. Калцификация на митралния анулус преди 40-годишна възраст

7. Дилатация или дисекция на стената на гръдната или коремната аорта преди 50-годишна възраст

8. Разширени вени, развили се в юношеска възраст

9. Варикоцеле

10. Лесно образуване на хематоми при леки удари

2.2.7. Бронхопулмонална система

1. Трахеобронхиална дискинезия (експираторен колапс на трахеята и големите бронхи)

2. Трахеобронхомалация и трахеобронхомегалия

3. Белодробна хипертония

4. Поликистоза на белите дробове

5. Апикални були, потвърдени рентгенографски

6. Спонтанен пневмоторакс

2.2.8 Органи на коремната кухина, таза и бъбреците

1. Птоза на коремните органи и бъбреците

2. Диафрагмална херния

3. Некомпетентност на стомашната кардия

4. Дивертикули на хранопровода и различни части на червата

5. Аномалии във формата и местоположението на стомаха, дванадесетопръстника и жлъчния мехур

6. Долихосигма

7. Недостатъчност на баугиновата клапа

8. Генитален пролапс при жените

9. Удвояване на pyelocaliceal система, поликистоза на бъбреците

Важно е да се разбере, че почти всички изброени външни и висцерални признаци могат в един случай да действат като независим изолиран дефект на съединителната тъкан, а в друг - като проява

В допълнение към промените в структурата и функцията на изброените органи и системи на NNST, те често са придружени от нарушения на централната и автономната нервна система (Gordon I.B. et al., 1984, Gazit Y et al., 2003), хеморагични и тромботични нарушения в хемостатичната система (Barkagan Z.S. и Sukhanova G.A., 2004), нарушения на имунната защитна система. Има данни за висока честота на откриване на синдроми на вторична имунна недостатъчност, автоимунни и алергични синдроми при DST (Яковлев В.М. и др., 2005, Еремин М.В. и др., 2008)

2.3 Малки аномалии в развитието

Малките аномалии на развитието (MDA) са промени в структурата на различни органи и тъкани, които не са придружени от клинично значими нарушения на тяхната функция. MAR, подобно на признаците на NNST, трябва да се раздели на външни и висцерални. Външните включват аномалии в развитието на кожата и костите на черепа на ръката и крака (хиперпигментация и депигментация на кожата, изпъкнали уши, липса на ушна мида, синдактилия, празнина с форма на сандал и др.). Висцерални - промени в структурата на вътрешните органи (удвояване на бъбреците, допълнителен лоб на далака и др.), както и гореспоменатите малки сърдечни аномалии (МАС). Средният брой на MAP при лица с NNCT е значително по-висок, отколкото в популацията, което само потвърждава тяхната диагностична роля при разпознаването на NNCT.

MAP се откриват при раждането или в ранна детска възраст, някои от тях могат да бъдат обърнати (открит овален отвор, разширена евстахиева клапа и др.) Други персистират през целия живот, но с възрастта могат да придобият независимо клинично значение, допринасяйки за развитието на патология или превръщайки се в рисков фактор за сърдечна патология (парадоксална емболия при PFO (Onishchenko E.F., 2006), аортна стеноза с асиметрия на трикуспидалната аортна клапа (Zemtsovsky E.V. et al., 2006), тромбоемболични усложнения при AMPP (Mattioli A.V. et al., 2001 ) .

Въз основа на фенотипно изследване, резултати от семейно изследване и анализ на външни и висцерални признаци, лекарят трябва да подозира една или друга NNCT. Горното налага широк кръг лекари да се запознаят с настоящите препоръки за диагностициране на най-честите моногенни NNCTs.

3.1 Синдром на Марфан (SM)

Синдромът на Марфан е автозомно-доминантен, мултисистемен, плейотропен NNCT, характеризиращ се с висока вариабилност на клиничните прояви. Диагнозата на СМ днес все още се основава на критериите на Гент (De Paepe A. et al., 1996), които в момента са в процес на преразглеждане (Ades L; 2007). Необходимостта от преразглеждане на подходите за диагностициране на SM е свързана с успехите на молекулярната генетика, което направи възможно изследването на природата на макромолекулите на фибрилин и идентифицирането на трите му вида. Също така стана известно за възможността за развитие на SM и свързани синдроми поради мутации в един от двата гена (TGFBR1 и TGFBR2), които кодират рецептори на трансформиращия растежен фактор (трансформиращ растежен фактор-β -TGF-β) (Neptune E.R. et al. , 2003).

Алгоритъмът за диагностика на SM се основава на идентифицирането на големи и малки критерии, които характеризират тежестта на промените в съединителната тъкан в различни органи и системи. Големите критерии показват наличието в съответната система патологично значими промени. Малките критерии, а в някои случаи един голям критерий, показват участието на определена система в патологията на съединителната тъкан. Списъкът с големи и малки критерии е даден в табл. 1.

Таблица 1. Критерии на Гент за диагностициране на синдрома на Марфан (De Paepe et al., 1996)

Изискванията за диагностициране на СМ варират в зависимост от фамилната история

За прегледания пациент:

При необременена семейна или наследствена анамнеза СМ се установява при наличие на основни критерии в поне две различни системи и засягане на трета органна система.

Ако се идентифицира мутация, за която е известно, че причинява SM в други, е достатъчен един основен критерий в една система от органи и участие на втора система от органи.

За лица, които са свързани с пациент, диагностициран със синдром на Марфан, е достатъчен основен критерий в семейната история, както и един основен критерий в една органна система и участие на друга органна система.

Ако диагностичните критерии на Гент за SM са изпълнени, трябва да се извърши молекулярно-генетично изследване за търсене на мутации в гените, кодиращи фибрилин.

От гледна точка на формалната логика, в случай, че субектът няма два основни критерия в две системи и признаци за участие на трета система, диагнозата СМ не може да бъде поставена. Въпреки това, скорошно международно проучване на 1009 пациенти с генетично потвърдена мутация на гена за фибрилин показа, че рискът от усложнения (аортна дисекация и необходимост от операция) при хора с непълен набор от критерии на Гент практически не се различава от този при група от хора с пълен набор от критерии (Faivre L et al., 2008).

От горното следва, че много пациенти, които не отговарят на критериите на Гент, изискват не по-малко внимание и медицинско наблюдение. Очевидно такива пациенти не могат да бъдат класифицирани като здрави индивиди и изразените отклонения в структурата и функцията на съединителната тъкан, разкрити по време на прегледа при тази категория пациенти, трябва да бъдат обозначени като марфаноподобен фенотип (MPF). В допълнение към SM, авторите на критериите на Гент идентифицират NNST, които са сходни по фенотипни прояви.

Наследствени заболявания с припокриващи се фенотипове, свързани със синдрома на Марфан

Вродена контрактурна арахнодактилия (121050)

Фамилна аневризма на гръдната аорта (в миналото това състояние се наричаше кистозна некроза на Erdheim). (OMIM 607086)

Фамилна дисекация на аортната стена (132900)

Фамилна ектопична леща (129600)

Синдром на Loeys-Dietz, (тип 2B; LDS2B) 610380

MASS - синдром 604308

Синдром на наследствен пролапс на митралната клапа (OMIM 157700)

Синдром на Стиклер (наследствена артрофталмопатия) (108300)

Синдром на Shprintzen-Goldberg (182212)

Хомоцистинурия (OMIM 236200)

Синдром на Ehlers-Danlos (кифосколиотичен тип) (кифосколиотичен тип, OMIM 225400; хипермобилен тип, OMIM 130020)

Синдром на хипермобилност на ставите (OMIM 147900).

Смесено заболяване на съединителната тъкан (MCTD), наричано още синдром на Sharp, е автоимунно заболяване на съединителната тъкан, проявяващо се чрез комбинация от отделни симптоми на системни патологии като SSc, SLE, DM, SS и RA. Както обикновено, два или три симптома на горните заболявания се комбинират. Честотата на CTD е приблизително три случая на сто хиляди от населението, засягащи предимно жени в зряла възраст: на всеки болен мъж има десет болни жени. CTD бавно прогресира. При липса на адекватна терапия настъпва смърт от инфекциозни усложнения.

Въпреки факта, че причините за заболяването не са напълно изяснени, автоимунният характер на заболяването се счита за установен факт. Това се потвърждава от наличието в кръвта на пациенти с CTD на голям брой автоантитела към свързания с U1 рибонуклеопротеин (RNP) полипептид. Те се считат за маркер на това заболяване. CTD има наследствена детерминация: почти всички пациенти имат наличие на HLA антиген B27. Когато лечението започне навреме, протичането на заболяването е благоприятно. Понякога CTD се усложнява от развитието на белодробна хипертония и бъбречна недостатъчност.

Диагностика на смесено заболяване на съединителната тъкан

Това представлява определени трудности, тъй като CTD няма специфични клинични симптоми, имащи сходни характеристики с много други автоимунни заболявания. Общите клинични лабораторни данни също са неспецифични. ССТ обаче се характеризира с:

• CBC: умерена хипохромна анемия, левкопения, ускорена СУЕ.
• OAM: хематурия, протеинурия, цилиндрурия.
• Биохимия на кръвта: хипер-γ-глобулинемия, поява на RF.
• Серологично изследване: повишен титър на ANF с петниста имунофлуоресценция.
• Капиляроскопия: склеродерматозно-променени нокътни гънки, спиране на капилярното кръвообращение в пръстите.
• Рентгенография на гръдния кош: инфилтрация на белодробна тъкан, хидроторакс.
• ЕхоКГ: ексудативен перикардит, клапна патология.
• Тестове за белодробна функция: белодробна хипертония.

Безусловен признак на CTD е наличието на анти-U1-RNP антитела в кръвния серум при титър 1: 600 или повече и 4 клинични признака.

Лечение на смесено заболяване на съединителната тъкан

Целите на лечението са да се контролират симптомите на CTD, да се поддържа функцията на целевите органи и да се предотвратят усложненията. Пациентите се съветват да водят активен начин на живот и да се придържат към хранителните ограничения. В повечето случаи лечението се извършва амбулаторно. Най-често използваните лекарства са НСПВС, кортикостероидни хормони, антималарийни и цитостатици, калциеви антагонисти, простагландини и инхибитори на протонната помпа. Липсата на усложнения при адекватна поддържаща терапия прави прогнозата на заболяването благоприятна.

Основни лекарства

Има противопоказания. Необходима е консултация със специалист.

1. (синтетично глюкокортикоидно лекарство). Дозов режим: при лечение на CTD началната доза преднизолон е 1 mg/kg/ден. до постигане на ефекта, след това бавно (не повече от 5 mg/седмично) намалете дозата до 20 mg/ден. По-нататъшно намаляване на дозата с 2,5 mg на всеки 2-3 седмици. до поддържаща доза от 5-10 mg (неопределено време).
2. Imuran) е имуносупресивно лекарство, цитостатик. Дозов режим: при CTD се използва перорално в размер на 1 mg / kg / ден. Курсът на лечение е дълъг.
3. Диклофенак натрий (Diclonate P) е нестероидно противовъзпалително лекарство с аналгетичен ефект. Режим на дозиране: средната дневна доза диклофенак при лечение на CTD е 150 mg, след постигане на терапевтичен ефект се препоръчва да се намали до минималната ефективна (50-100 mg / ден).
4. Хидроксихлорохин (,) е антималарийно лекарство и имуносупресор. Режим на дозиране: за възрастни (включително възрастни) лекарството се предписва в минималната ефективна доза. Дозата не трябва да надвишава 6,5 mg/kg телесно тегло на ден (изчислено въз основа на идеалното, а не действителното телесно тегло) и може да бъде 200 mg или 400 mg/ден. При пациенти, които могат да приемат 400 mg дневно, началната доза е 400 mg дневно, разделена на няколко приема. Когато се постигне очевидно подобрение, дозата може да бъде намалена до 200 mg. Ако ефективността намалее, поддържащата доза може да се увеличи до 400 mg. Лекарството се приема вечер след хранене.