Определяне на регулаторни пептиди на системата ренин-ангиотензин алдостерон. Ангиотензин-ренин-алдостеронова система: схема, функции и нейната роля

Който се образува в специални клетки на юкстагломеруларния апарат на бъбрека (JGA). Секрецията на ренин се стимулира от намаляване на обема на циркулиращата кръв, понижаване на кръвното налягане, b2-агонисти, простагландини E2, I2 и калиеви йони. Увеличаването на активността на ренин в кръвта причинява образуването на ангиотензин I, пептид от 10 аминокиселини, който се отцепва от ангиотензиногена. Ангиотензин I под действието на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) в белите дробове и в кръвната плазма се превръща в ангиотензин II.

Той предизвиква синтеза на хормона алдостерон в зоната гломерулоза на надбъбречната кора. Алдостеронът навлиза в кръвта, транспортира се до бъбрека и действа чрез своите рецептори върху дисталните тубули на бъбречната медула. Общият биологичен ефект на алдостерона е задържането на NaCl и вода. В резултат на това се възстановява обемът на течността, циркулираща в кръвоносната система, включително увеличаване на бъбречния кръвен поток. Това завършва отрицателната обратна връзка и синтезът на ренин спира. В допълнение, алдостеронът причинява загуба на Mg 2+, K +, H + в урината.Обикновено тази система поддържа кръвното налягане (фиг. 25).

Ориз. 25. Ренин-ангиотензин-алдостеронова система

Излишък на алдостерон - алдостеронизъм , може да бъде първичен или вторичен. Първичният алдостеронизъм може да бъде причинен от хипертрофия на зоната гломерулоза на надбъбречните жлези, ендокринна патология или тумор (алдостеронома). Вторичен алдостеронизъм се наблюдава при чернодробни заболявания (алдостеронът не се неутрализира и не се екскретира) или при заболявания на сърдечно-съдовата система, в резултат на което кръвоснабдяването на бъбреците се влошава.

Резултатът е същият - хипертония, а при хроничния процес алдостеронът предизвиква пролиферация, хипертрофия и фиброза на кръвоносните съдове и миокарда (ремоделиране), което води до хронична сърдечна недостатъчност. Ако е свързано с излишък на алдостерон, се предписват блокери на алдостеронови рецептори. Например, спиронолактон и еплеренон са калий-съхраняващи диуретици; те насърчават екскрецията на натрий и вода.

Хипоалдостеронизмът е дефицит на алдостерон, който се проявява при определени заболявания. Причините за първичен хипоалдостеронизъм могат да бъдат туберкулоза, автоимунно възпаление на надбъбречните жлези, туморни метастази и рязко спиране на стероидите. По правило това е недостатъчност на цялата надбъбречна кора. Острата недостатъчност може да бъде причинена от зонална гломерулна некроза, кръвоизлив или остра инфекция. При деца може да се наблюдава фулминантна форма при много инфекциозни заболявания (грип, менингит), когато детето може да умре за един ден.

При недостатъчност на зоната гломерулоза, реабсорбцията на натрий и вода намалява и обемът на циркулиращата плазма намалява; реабсорбцията на K +, H + се увеличава. В резултат на това кръвното налягане рязко спада, електролитният баланс и киселинно-алкалният баланс се нарушават, животозастрашаващо състояние. Лечение: интравенозни физиологични разтвори и алдостеронови агонисти (флудрокортизон).

Ключовата връзка в RAAS е ангиотензин II, който:

Действа върху zona glomerulosa и повишава секрецията на алдостерон;

Действа върху бъбреците и предизвиква задържане на Na +, Cl - и вода;

Действа върху симпатиковите неврони и предизвиква освобождаването на норепинефрин, мощен вазоконстриктор;

Предизвиква вазоконстрикция - стеснява кръвоносните съдове (десетки пъти по-активно от норепинефрина);

Стимулира соления апетит и жаждата.

Така тази система нормализира кръвното налягане, когато то намалее. Излишъкът от ангиотензин II засяга сърцето, точно както излишъкът от CA и тромбоксани, причинява миокардна хипертрофия и фиброза, допринасяйки за хипертония и хронична сърдечна недостатъчност.

Когато кръвното налягане се повиши, започват да работят главно три хормона: NUP (натриуретични пептиди), допамин и адреномедулин. Техните ефекти са противоположни на тези на алдостерона и AT II. NUPs причиняват екскреция на Na +, Cl -, H 2 O, вазодилатация, повишават съдовата пропускливост и намаляват образуването на ренин.

Адреномедулиндейства по същия начин като NUP: това е екскрецията на Na +, Cl -, H 2 O, вазодилатация. Допаминът се синтезира от проксималните тубули на бъбреците и действа като паракринен хормон. Неговите ефекти: екскреция на Na + и H 2 O. Допаминът намалява синтеза на алдостерон, действието на ангиотензин II и алдостерон, причинява вазодилатация и увеличаване на бъбречния кръвоток. Заедно тези ефекти водят до понижаване на кръвното налягане.

Нивото на кръвното налягане зависи от много фактори: работата на сърцето, тонуса на периферните съдове и тяхната еластичност, както и обема на електролитния състав и вискозитета на циркулиращата кръв. Всичко това се контролира от нервната и хуморалната система. Хипертонията в процес на хронифициране и стабилизиране е свързана с късни (ядрени) ефекти на хормоните. В този случай настъпва съдово ремоделиране, хипертрофия и пролиферация, съдова и миокардна фиброза.

Понастоящем ефективните антихипертензивни лекарства са вазопептидазни инхибитори, АСЕ и неутрална ендопептидаза. Неутралната ендопептидаза участва в разрушаването на брадикинин, NUP и адреномедулин. И трите пептида са вазодилататори и понижават кръвното налягане. Например, АСЕ инхибиторите (периндо-, еналоприл) намаляват кръвното налягане чрез намаляване на образуването на AT II и забавяне на разграждането на брадикинин.

Открити са неутрални ендопептидазни инхибитори (омапатрилат), които са едновременно АСЕ и неутрални ендопептидазни инхибитори. Те не само намаляват образуването на AT II, ​​но също така предотвратяват разграждането на хормоните, които понижават кръвното налягане - адреномедулин, NUP, брадикинин. АСЕ инхибиторите не изключват напълно RAAS. По-пълно изключване на тази система може да се постигне с ангиотензин II рецепторни блокери (лосартан, епросартан).

В края на 19 век става известно, че бъбреците участват активно в регулирането на кръвното налягане. Те произвеждат ензима ренин, който заедно с ангиотензин и алдостерон съставлява RAAS (система ренин-ангиотензин-алдостерон). Те засягат водно-солевия метаболизъм, кръвното налягане (поради което се придружават различни бъбречни патологии) и изпълняват други функции.

Какво представлява системата ренин-ангиотензин-алдостерон

Изглежда, че ренинът е ензим, произвеждан от бъбреците, ангиотензиногенът е гликопротеин, синтезиран от черния дроб, а алдостеронът като цяло е надбъбречен хормон - какво е общото между тях? Те обаче образуват единна система, която се задейства от производството на ренин в юкстагломерулните клетки на бъбреците.

Има няколко механизма за стимулиране на ензимния синтез:

1. Макула. Той се задейства, ако доставката на натриеви йони в дисталния извит тубул намалее.
2. Интраренален барорецептор. Юкстагломерулните клетки са барорецептори; те възприемат разтягане на артериоларните стени и съответно реагират на намаляване на налягането чрез производство на ренин.
3. Симпатичен. Юкстагломерулните клетки се инервират от симпатиковата нервна система и щом получат сигнал, веднага започват да синтезират ензим, който повишава кръвното налягане. Ето защо артериалната хипертония възниква при стрес и психо-емоционален стрес.

След това ренинът навлиза в кръвта. Там той действа върху гликопротеина ангиотензиноген, произвеждан от черния дроб. Така ангиотензиногенът се превръща в ангиотензин I. Под въздействието на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) дипептидът на ангиотензин I се разцепва и той се превръща в най-мощния вазоконстриктор - ангиотензин II. В допълнение към факта, че предизвиква спазъм на гладката мускулатура, инхибира производството на брадикинин, той стимулира синтеза на алдостерон. Този хормон, произвеждан от надбъбречните жлези:

• задържа натриеви йони и вода;
• премахва калия;
• подобрява синтеза на АТФ-аза чрез въздействие върху ДНК.

Веднага щом концентрацията на натрий в кръвта се нормализира, производството на ренин спира. Всички продукти на реакцията се разпадат, налягането се нормализира и започват да се синтезират вазодилататори:

• брадикинин;
• калидин.

Работата на системата ренин-ангиотензин-алдостерон може да бъде стимулирана поради различни патологии. Например при стеноза на бъбречната артерия се задейства RAAS. Поради производството на най-ефективния вазоконстриктор ангиотензин II възниква вазоспазъм. А това води до ненужна хипертония. Налягането се повишава значително и съответно се нарушава микроциркулацията на кръвта. До органите се доставят по-малко хранителни вещества, жизненоважни микроелементи и кислород (без него мозъчните клетки започват да умират след 5 минути).

Функции на RAAS

Веднага щом концентрацията на натриеви йони в дисталните тубули на бъбреците намалее, сигнал от симпатиковата нервна система се изпраща до юкстагломерулните клетки, барорецепторите реагират на разширяването на артериоларната стена и системата ренин-ангиотензин-алдостерон веднага включва се. Всички реакции възникват почти мигновено, но дори и за толкова кратко време RAAS се справя с функциите си:

• поддържа киселинно-алкалния баланс;
• регулира водно-солевия метаболизъм;
• влияе върху възстановяването на кръвния обем;
• повишава скоростта на гломерулната филтрация.

Протичането на химичните реакции се влияе от киселинно-алкалния баланс. Поддържа се в организма благодарение на работата на бъбреците, буферните системи и белите дробове. Ако концентрацията на натрий в кръвта намалее, RAAS се активира. Под въздействието на алдостерона йоните се връщат в кръвта и се свързват с аниони, като по този начин създават алкална среда. Киселините се отделят от тялото под формата на амониеви соли (урея). Този процес помага да се запазят основните минерали (натрий, калий, магнезий) в тялото и да се елиминират токсините.

Веднага след като под въздействието на RAAS в кръвта, поради увеличаване на солите, осмотичното налягане се повишава, производството на вазопресин се стимулира и се влияе върху синтеза на алдостерон.

1. Когато концентрацията на натриев хлорид намалява под въздействието на хормоните, натрият се задържа в тялото и водата се отделя. По този начин тялото запазва необходимото количество соли.
2. Веднага щом концентрацията на натриев хлорид се повиши, RAAS спира да работи. В бъбречните гломерули излишните соли се отстраняват от тялото.

По този начин водно-солевият метаболизъм се регулира и по този начин подпомага:

• необходим обем кръв;
• нормална концентрация на натрий.

В допълнение към вазопресина и алдостерона, ангиотензинът също регулира водно-солевия баланс. Когато количеството вода в кръвта намалее, тя свива стените на кръвоносните съдове, за да поддържа временно нормално кръвно налягане (при недостатъчен кръвен обем възниква хипотония) и да осигури на всички органи необходимите вещества. Той също така засяга центъра за жажда, разположен в 3-та камера на мозъка, което ви кара да искате да пиете. Веднага след като необходимата течност и соли попаднат в тялото, ренинът престава да се произвежда. В този момент работата на RAAS временно спира.

Ако има неизправност на системата ренин-ангиотензин-алдостерон в тялото, например поради:

• стеноза на бъбречната артерия;
• и други патологии.

Това ще доведе до постоянно повишено кръвно налягане.

В допълнение, ангиотензин II има пряк ефект върху централната нервна система, възниква импулс, който буквално заповядва на гладката мускулатура да се свие. Стените на кръвоносните съдове се свиват, сърдечната честота се ускорява и кръвното налягане се повишава.

Изследването на механизма на действие на RAAS доведе до изобретяването на ефективни:

• ангиотензин рецепторни блокери;
• АСЕ инхибитори.

Всички тези лекарства засягат отделни елементи от веригата на производство на ренин, конверсия на ангиотензин и синтез на алдостерон. Естествено, те влияят негативно върху функционирането на системата и помагат за понижаване на кръвното налягане.

Заключение

RAAS участва активно във водно-солевия метаболизъм, поддържайки нормално налягане и киселинно-базов баланс в кръвта. За секунди се произвеждат ренин, ангиотензин и алдостерон, които регулират постоянния обем на кръвта и необходимата концентрация на вода и соли. Тази система обаче може да се повреди и поради заболявания на бъбреците и надбъбречните жлези и това води до патологично повишаване на налягането. Ето защо при хипертония е необходима консултация с уролог или нефролог.

Общ видео преглед на системата ренин-ангиотензин-алдостерон:

И се превръща в проренин чрез елиминиране на 23 аминокиселини. В ендоплазмения ретикулум проренинът претърпява гликозилиране и придобива 3-D структура, която е характерна за аспартатните протеази. Готовата форма на проренин се състои от последователност, включваща 43 остатък, прикрепен към N-края на ренин, съдържащ 339-341 остатък. Предполага се, че допълнителна проренинова последователност (просегмент) е свързана с ренина, за да се предотврати взаимодействието с ангиотензиногена. По-голямата част от проренина се освобождава свободно в системното кръвообращение чрез екзоцитоза, но част от него се превръща в ренин чрез действието на ендопептидази в секреторните гранули на юкстагломерулните клетки. Ренинът, образуван в секреторни гранули, впоследствие се освобождава в кръвния поток, но този процес е строго контролиран от налягане, ангиотензин 2, NaCl, чрез вътреклетъчни концентрации на калциеви йони. Следователно при здрави хора обемът на циркулиращия проренин е десет пъти по-висок от концентрацията на активен ренин в плазмата. Все още обаче остава неясно защо концентрацията на неактивния прекурсор е толкова висока.

Контрол на секрецията на ренин

Активната секреция на ренин се регулира от четири независими фактора:

1. Бъбречният барорецепторен механизъм в аферентната артериола, който усеща промените в бъбречното перфузионно налягане.
2. Промени в нивата на NaCl в дисталния нефрон. Този поток се измерва като промяна в концентрацията на Cl - от клетките на макулата денза на дисталния извит тубул на нефрона в областта, съседна на бъбречното телце.
3. Стимулиране от симпатиковите нерви чрез бета-1 адренергични рецептори.
4. Механизъм на отрицателна обратна връзка, реализиран чрез директното действие на ангиотензин 2 върху юкстагломерулните клетки.

Секрецията на ренин се активира чрез намаляване на перфузионното налягане или нивото на NaCl и повишаване на симпатиковата активност. Ренинът се синтезира и в други тъкани, включително мозъка, надбъбречната жлеза, яйчниците, мастната тъкан, сърцето и кръвоносните съдове.

Контролът на секрецията на ренин е определящ фактор за активността на RAAS.

Механизъм на действие на ренин-ангиотензиновата система

Ренинът регулира началния етап на ограничаване на скоростта на RAAS чрез премахване на N-терминалния сегмент ангиотензиногенза образуването на биологично инертен декапептид ангиотензин 1или Ang-(1-10). Основният източник на ангиотензиноген е черният дроб. Дългосрочните повишения на кръвните нива на ангиотензиноген, които се появяват по време на бременност, при синдром на Кушинг или по време на лечение с глюкокортикоиди, могат да причинят хипертония, въпреки че има доказателства, че хроничните повишения на плазмените концентрации на ангиотензин са частично компенсирани от намаляване на секрецията на ренин. Неактивният декапептид Ang 1 се хидролизира в ендотелните клетки на белодробните капиляри ангиотензин-конвертиращ ензим (ACE), който отцепва С-терминалния дипептид и по този начин образува Ang 2 октапептид, биологично активен, мощен вазоконстриктор. ACE е екзопептидаза и се секретира главно от белодробен и бъбречен ендотел и невроепителни клетки. Ензимната активност на ACE е да увеличи вазоконстрикцията и да намали вазодилатацията.

Нови данни за компонентите на ренин-ангиотензиновата система

Въпреки че Ang2 е най-биологично активният продукт на RAAS, има доказателства, че други метаболити на агиотензини 1 и 2 също могат да имат значителна активност. Ангиотензин 3 и 4 (Ang 3 и Ang 4)се образуват чрез разцепване на аминокиселини от N-края на ангиотензин 2 поради действието на аминопептидази A и N. Ang 3 и 4 най-често се произвеждат в тъкани с високо съдържание на тези ензими, например в мозъка и бъбреците. Ang 3, хептапептид, образуван от разцепването на аминокиселина от N-края, най-често се среща в централната нервна система, където Ang III играе важна роля в поддържането на кръвното налягане. Ang IVхексапептидът е резултат от по-нататъшно ензимно разцепване от AngIII. Предполага се, че Ang 2 и 4 работят съвместно. Пример е повишаването на кръвното налягане в мозъка, причинено от действието на тези ангиотензини върху AT1 рецептора. Освен това, този хемодинамичен ефект на Ang 4 изисква присъствието както на Ang2, така и на самия AT1 рецептор. Пептидите, произведени чрез разцепване на аминокиселини от С-края, също могат да имат биологична активност. Например, Ang-(1-7), хептапептиден фрагмент на ангиотензин 2, може да се образува както от Ang2, така и от Ang1 чрез действието на редица ендопептидази или чрез действието на карбоксипептидази (напр. ACE хомолог, наречен ACE2) специално на Ang2. За разлика от ACE, ACE2 не може да участва в превръщането на Ang1 в Ang2 и неговата активност не се инхибира от ACE инхибиторите (ACEI). Ang-(1-7), който функционира чрез специфични рецептори, е описан за първи път като вазодилататор и като естествен инхибитор на ACEI. Приписват му се и кардиопротективни свойства. ACE2 може също да разцепи една аминокиселина от С-края, което води до Ang-(1-9), пептид с неизвестна функция.

Рецептори за ангиотензин II

Описани са поне 4 подтипа ангиотензин рецептор.

1. Първият тип AT1-R участва в осъществяването на най-голям брой установени физиологични и патофизиологични функции на ангиотензин 2. Ефект върху сърдечно-съдовата система (вазоконстрикция, повишено кръвно налягане, повишен сърдечен контрактилитет, съдова и сърдечна хипертония), ефект върху бъбреците (реабсорбция на Na +, инхибиране на екскрецията на ренин), симпатикова нервна система, надбъбречна жлеза (стимулиране на синтеза на алдостерон). AT1-R рецепторът също медиира ефектите на ангиотензина върху клетъчния растеж, пролиферацията, възпалителните реакции и оксидативния стрес. Този рецептор е свързан с G протеин и съдържа седем вградени в мембраната последователности. AT1-R е широко представен в много типове клетки, насочени към Ang 2.
2. Вторият тип AT2-R е широко представен по време на ембрионалното развитие на мозъка и бъбреците, след това по време на постнаталното развитие количеството на този рецептор намалява. Има доказателства, че въпреки ниското ниво на експресия в тялото на възрастни, АТ2 рецепторът може да действа като медиатор в процеса на вазодилатация и също така да има антипролиферативни и антиапоптотични ефекти в съдовата гладка мускулатура и да инхибира растежа на кардиомиоцитите. В бъбреците се смята, че активирането на АТ2 влияе върху реабсорбцията в проксималните извити тубули и стимулира реакции, които превръщат простагландин Е2 в простагландин F2α.2,7. Въпреки това, значението на някои от тези действия, свързани с At2, остава неизследвано.
3. Функциите на рецепторите от трети тип (AT3) не са напълно изяснени.
4. Четвъртият тип рецептор (AT4) участва в освобождаването на инхибитора на плазминогенния активатор (под влияние на ангиотензин 2, както и 3 и 4). Счита се, че ефектите, характерни за Ang 1–7, включително вазодилатация, натриуреза, намалена пролиферация и сърдечна защита, са медиирани чрез уникални рецептори, които не се свързват с Ang 2, като MAS рецептора.

Трябва също да се отбележи, че последните данни показват съществуването на повърхностни рецептори с висок афинитет, които свързват както ренин, така и проренин. Те се намират в тъканите на мозъка, сърцето, плацентата и бъбреците (в поендотелната гладка мускулатура и мезангиума). Ефектите на такива рецептори са насочени към локално увеличаване на производството на Ang2 и задействане на извънклетъчни кинази, като MAP кинази, които включват ERK1 и ERK2. Тези данни хвърлят светлина върху Ang2-независимите механизми на клетъчен растеж, активирани от ренин и проренин.

Ефект върху други секрети

Както беше отбелязано по-рано, Ang2, чрез AT1 рецептори, стимулира производството на алдостерон от зоната гломерулоза на надбъбречната жлеза. Алдостеронът е най-важният регулатор на K+-Na+ баланса и по този начин играе важна роля в контрола на обема на течностите. Той повишава реабсорбцията на натрий и вода в дисталните извити тубули и събирателни канали (както и в дебелото черво и слюнчените и потните жлези) и по този начин предизвиква екскрецията на калиеви и водородни йони. Ангиотензин 2, заедно с извънклетъчното ниво на калиеви йони, са най-значимите регулатори на алдостерона, но синтезата на Ang2 може също да бъде причинена от ACTH, норепинефрин, ендотелин, серотонин и инхибирана от ANP и NO. Важно е също така да се отбележи, че Ang 2 е важен фактор в трофиката на zona glomerulosa на надбъбречните жлези, която без неговото присъствие може да атрофира.

проф. Круглов Сергей Владимирович (вляво), Кутенко Владимир Сергеевич (вдясно)

Редактор на страници:Кутенко Владимир Сергеевич

Кудинов Владимир Иванович

Кудинов Владимир Иванович, кандидат на медицинските науки, доцент на Ростовския държавен медицински университет, председател на Асоциацията на ендокринолозите на Ростовска област, ендокринолог от най-висока категория

Джериева Ирина Саркисовна

Джериева Ирина СаркисовнаДоктор на медицинските науки, доцент, ендокринолог

ГЛАВА 6. РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВА СИСТЕМА

T. A. KOCHEN, M. W. ROI

(T. А. КОТЧЕН,М. W.ROY)

През 1898 г. Tigerstedt et al. показва, че бъбреците отделят пресорно вещество, което по-късно получава името "ренин". Установено е, че същото вещество, чрез образуването на ангиотензин, стимулира секрецията на алдостерон от надбъбречните жлези. Появата на методи за биологично, а по-късно и радиоимунологично определяне на активността на ренина значително допринесе за изясняването на ролята на ренина и алдостерона в регулацията на кръвното налягане, както при нормални условия, така и при хипертония. Освен това, тъй като ренинът се произвежда в аферентните артериоли на бъбреците, ефектът на ренина и ангиотензина върху скоростта на гломерулна филтрация при нормални условия и когато тя намалява при състояния на бъбречна патология е широко проучен. Тази глава очертава съвременните познания за регулирането на секрецията на ренин, взаимодействието на ренина с неговия субстрат, водещо до образуването на ангиотензин, и ролята на системата ренин-ангиотензин в регулирането на кръвното налягане и GFR.

СЕКРЕЦИЯ НА РЕНИН

Ренинът се образува в тази част от аферентните артериоли на бъбреците, която е в съседство с началния сегмент на дисталните извити тубули - macula densa. Юкстагломеруларният апарат включва ренин-продуциращия сегмент на аферентната артериола и макула денса. Рениноподобни ензими - изорени - се образуват и в редица други тъкани, например: в бременната матка, мозъка, надбъбречната кора, стените на големите артерии и вени и в подчелюстните жлези. Въпреки това, често липсват доказателства, че тези ензими са идентични с бъбречния ренин и няма доказателства, че изорените участват в регулирането на кръвното налягане. След двустранна нефректомия плазмените нива на ренин спадат рязко или дори стават неоткриваеми.

БЪБРЕЧЕН БАРОРЕЦЕПТОР

Секрецията на ренин от бъбреците се контролира от най-малко две независими структури: бъбречен барорецептор и макула денса. С повишаване на налягането в аферентната артериола или напрежението в нейните стени, секрецията на ренин се инхибира, докато при намалено напрежение в стените на артериолата тя се увеличава. Най-убедителното доказателство за съществуването на барорецепторен механизъм е получено с помощта на експериментален модел, при който няма гломерулна филтрация и следователно няма поток на течност в тубулите. Лишен от функцията си за филтриране, бъбрекът запазва способността да отделя ренин в отговор на кръвопускане и стесняване на аортата (над началото на бъбречните артерии). Инфузията в бъбречната артерия на папаверин, който разширява бъбречните артериоли, блокира реакцията на ренин в денервирания и нефилтриращ бъбрек до флеботомия и свиване на празната вена в гръдната кухина. Това показва реакцията на съдовите рецептори точно към промените в напрежението на артериоларните стени.

ПЛЪТНО ПЕТНО

Секрецията на ренин също зависи от състава на течността в тубулите на нивото на macula densa; вливането на натриев хлорид и калиев хлорид в бъбречната артерия инхибира секрецията на ренин, докато бъбрекът поддържа своята филтрационна функция. Увеличаването на обема на филтрираната течност с натриев хлорид инхибира секрецията на ренин по-силно от същото увеличение на обема с декстран, което очевидно се обяснява с ефекта на натриевия хлорид върху макулата денса. Предполага се, че намаляването на активността на плазмения ренин (PRA) при приложение на натрий зависи от едновременното присъствие на хлорид. Когато се прилага с други аниони, натрият не намалява ARP. ARP също намалява с въвеждането на калиев хлорид, холин хлорид, лизин хлорид и HCl, но не и калиев бикарбонат, лизин глутамат или H 2 SO 4. Основният сигнал е, очевидно, транспортирането на натриев хлорид през стената на тубула, а не влизането му във филтрата; Секрецията на ренин е обратно пропорционална на транспорта на хлорид в дебелия възходящ край на бримката на Хенле. Секрецията на ренин се инхибира не само от натриев хлорид, но и от неговия бромид, чийто транспорт в по-голяма степен, отколкото на други халогени, прилича на транспорта на хлорид. Транспортът на бромид конкурентно инхибира транспорта на хлорид през стената на дебелия възходящ край на примката на Хенле и бромидът може да бъде активно реабсорбиран при условия на нисък клирънс на хлорида. В светлината на доказателствата за активен транспорт на хлорид във възходящия край на примката на Henle, тези резултати могат да се интерпретират в подкрепа на хипотезата, че секрецията на ренин се инхибира от активния транспорт на хлорид в областта на макулата денза. Инхибирането на секрецията на ренин от натриев бромид може да отразява неспособността на рецептора на макулата денза да различи бромид от хлорид. Тази хипотеза също е в съответствие с директни данни от експерименти с микропунктура, при които намаляването на ARP по време на инфузия на NaCl е придружено от увеличаване на реабсорбцията на хлорид в бримката на Henle. Както изчерпването на калий, така и диуретиците, действащи на нивото на примката на Henle, могат да стимулират секрецията на ренин чрез инхибиране на транспорта на хлорид в дебелия възходящ край на примката.

Въз основа на резултатите от редица изследвания с ретроградна микроперфузия и определяне на съдържанието на ренин в юкстагломеруларния апарат на единичен нефрон, Thurau също заключава, че транспортът на хлорид през макулата денза служи като основен сигнал за "активиране" на ренин. В очевидно противоречие с in vivo наблюденията, Thurau установи, че JGA ренинът на единичен нефрон се „активира“ не чрез намаляване, а чрез увеличаване на транспорта на натриев хлорид. Въпреки това, активирането на ренин в JGA на единичен нефрон може да не отразява промените в секрецията на ренин от целия бъбрек. Наистина, Thurau вярва, че увеличаването на активността на ренина в JGA отразява активирането на предварително формирания ренин, а не увеличаването на неговата секреция. От друга страна, може да се приеме, че повишаването на съдържанието на ренин в JGA отразява острото инхибиране на секрецията на това вещество.

НЕРВНА СИСТЕМА

Секрецията на ренин се модулира от ЦНС главно чрез симпатиковата нервна система. Юкстагломеруларният апарат съдържа нервни окончания и секрецията на ренин се повишава чрез електрическа стимулация на бъбречните нерви, инфузия на катехоламин и повишена активност на симпатиковата нервна система чрез различни техники (напр. индукция на хипогликемия, стимулиране на кардиопулмонални механорецептори, каротидна оклузия, не -флеботомия при хипотония, цервикална ваготомия или охлаждане на блуждаещия нерв). Въз основа главно на резултатите от експерименти с използване на адренергични антагонисти и агонисти, може да се заключи, че невронните влияния върху секрецията на ренин се медиират от β-адренергични рецептори (по-специално β1 рецептори) и че β-адренергична стимулация на секрецията на ренин може да се извърши чрез активиране на аденилат циклаза и натрупване на цикличен аденозин монофосфат. Данните, получени от in vitro бъбречни срезове и от проучвания върху изолирани перфузирани бъбреци показват, че активирането на бъбречните α-адренергични рецептори инхибира секрецията на ренин. Въпреки това, резултатите от изследването на ролята на α-адренергичните рецептори в регулацията на секрецията на ренин in vivo са противоречиви. В допълнение към бъбречните аденоцептори, предсърдните и кардиопулмоналните рецептори за разтягане участват в регулирането на секрецията на ренин; аферентните сигнали от тези рецептори преминават през блуждаещия нерв, а еферентните сигнали през симпатиковите нерви на бъбреците. При здрав човек потапянето във вода или "издигането" в барокамера потиска секрецията на ренин, вероятно поради увеличаване на централния кръвен обем. Подобно на секрецията на адренокортикотропния хормон (АКТХ), има дневна периодичност в секрецията на ренин, което показва наличието на влияние на някои все още неидентифицирани фактори на централната нервна система.

ПРОСТАГЛАНДИНИТЕ

Простагландините също модулират секрецията на ренин. Арахидоновата киселина, PGE2, 13,14-дихидро-PGE2 (метаболит на PGE2) и простациклин стимулират производството на ренин от бъбречните кортикални срезове in vitro и чрез филтриране и нефилтриране на бъбреците in vivo. Зависимостта на простагландиновото стимулиране на секрецията на ренин от образуването на сАМР остава неясна. Индометацин и други инхибитори на простагландин синтетаза намаляват базалната секреция на ренин и нейния отговор на диета с ниско съдържание на натрий, диуретици, хидралазин, ортостатично позициониране, флеботомия и аортна констрикция. Данните за инхибирането на рениновия отговор към инфузия на катехоламин от индометацин са противоречиви. Инхибирането на синтеза на простагландин намалява повишаването на ARP, наблюдавано при кучета и с намаляване на нивата на калий в организма, както и при пациенти със синдром на Barter. Намаляването на секрецията на ренин под въздействието на инхибиторите на синтеза на простагландин не зависи от задържането на натрий и се наблюдава дори при бъбрек, който няма филтрираща функция. Потискането на реакциите на ренин при условия на инхибиране на синтеза на простагландин към всички тези различни стимули е в съответствие с предположението, че стимулирането на секрецията на ренин през бъбречния барорецептор, макула денса и вероятно симпатиковата нервна система се медиира от простагландини. По отношение на взаимодействието на простагландините с механизма на регулиране на секрецията на ренин през макулата денса, наскоро беше показано, че PGE 2 инхибира активния транспорт на хлорид през дебелата част на възходящия крайник на бримката на Henle в бъбречната медула. Възможно е стимулиращият ефект на PGE 2 върху секрецията на ренин да е свързан с този ефект.

КАЛЦИЙ

Въпреки че има редица отрицателни данни, в експериментите на повечето изследователи повишената извънклетъчна концентрация на калций инхибира секрецията на ренин както in vitro, така и in vivo и отслабва стимулиращия ефект на катехоламините върху него. Това рязко отличава JGA клетките от другите секреторни клетки, в които калцият стимулира производството на хормони. Въпреки това, въпреки че високите извънклетъчни концентрации на калций инхибират освобождаването на ренин, минимални нива на този йон може да са необходими за неговата секреция. Дългосрочният дефицит на калций предотвратява повишената секреция на ренин под влияние на катехоламините и намаленото перфузионно налягане.

In vivo, калциевото инхибиране на секрецията на ренин е независимо от потока на тубулната течност. Калцият е способен да влияе директно върху юкстагломерулните клетки и промените в неговата вътреклетъчна концентрация могат да медиират ефектите на различни стимули за секреция на ренин. Предполага се, че деполяризацията на юкстагломерулната клетъчна мембрана позволява на калция да проникне в нея с последващо инхибиране на секрецията на ренин, докато хиперполяризацията на мембраната намалява вътреклетъчното ниво на калций и стимулира секрецията на ренин. Калият, например, деполяризира юкстагломерулните клетки и инхибира освобождаването на ренин. Това инхибиране възниква само в среда, съдържаща калций. Калциевите йонофори също отслабват секрецията на ренин, което вероятно се дължи на повишаване на вътреклетъчната концентрация на йона. Под влияние на β-адренергичната стимулация възниква хиперполяризация на юкстагломерулните клетки, което води до изтичане на калций и повишена секреция на ренин. Въпреки че хипотезата, свързваща промените в секрецията на ренин с транспорта на калций в юкстагломерулните клетки, е привлекателна, тя е трудна за тестване поради методологични трудности при определяне на нивото на вътреклетъчния калций и оценка на неговия транспорт в съответните клетки.

Верапамил и D-600 (метоксиверапамил) блокират зависимите от електрическия заряд калциеви канали (бавни канали) и острото приложение на тези вещества антагонизира инхибиторния ефект на калиевата деполяризация върху секрецията на ренин. Тези вещества, обаче, не пречат на намаляването на секрецията на ренин, причинено от антидиуретичен хормон или ангиотензин II, въпреки че и двете упражняват своя ефект само в среда, съдържаща калций. Такива данни показват съществуването както на зависими от заряда, така и на независими от заряда пътища за проникване на калций в юкстагломерулните клетки и навлизането на калция през който и да е от тези пътища причинява инхибиране на секрецията на ренин.

Въпреки че директният ефект на калция върху юкстагломерулните клетки е да намали секрецията на ренин, редица системни реакции, които възникват при прилагане на калций, теоретично могат да бъдат придружени от стимулиране на този процес. Такива реакции включват: 1) стесняване на бъбречните съдове; 2) инхибиране на абсорбцията на хлорид в бримката на Henle; 3) повишено освобождаване на катехоламини от надбъбречната медула и окончанията на бъбречните нерви. Следователно, in vivo отговорите на ренина към калция или фармакологичните вещества, засягащи неговия транспорт, могат да зависят от тежестта на системните ефекти на този йон, което би маскирало неговия директен инхибиторен ефект върху юкстагломерулните клетки. Беше отбелязано също, че ефектът на калция върху секрецията на ренин може да зависи от анионите, доставени с този катион. Калциевият хлорид инхибира секрецията на ренин в по-голяма степен от калциевия глюконат. Възможно е в допълнение към директния инхибиторен ефект върху юкстагломеруларния апарат, експериментални лечения, които увеличават доставката на хлорид към макулата денса, допълнително да потискат секрецията на ренин.

Секрецията на ренин също зависи от много други вещества. Ангиотензин II инхибира този процес поради директния си ефект върху юкстагломеруларния апарат. Интравенозното вливане на соматостатин, както и вливането на ADH в бъбречната артерия имат подобен ефект.

РЕАКЦИЯ МЕЖДУ РЕНИН И НЕГОВИЯ СУБСТРАТ

Молекулното тегло на активния ренин, съдържащ се в кръвта, е 42 000 далтона. Метаболизмът на ренин се осъществява главно в черния дроб и полуживотът на активния ренин в кръвта при хора е приблизително 10-20 минути, въпреки че някои автори го изчисляват на 165 минути. При редица състояния (например нефротичен синдром или алкохолно чернодробно увреждане) повишаването на ARP може да се определи от промени в чернодробния метаболизъм на ренин, но при реноваскуларна хипертония това не играе съществена роля.

Различни форми на ренин са идентифицирани в кръвната плазма, бъбреците, мозъка и подчелюстните жлези. Ензимната му активност се повишава както при подкиселяване на плазмата, така и при продължително съхранение при -4°C. Киселинно активиран ренин присъства и в плазмата на хора без бъбреци. Киселинното активиране се счита за следствие от превръщането на ренин, който има по-висок мол. маса, в по-малък, но по-активен ензим, въпреки че подкисляването може да увеличи активността на ренина, без да намалява мол. маси. Трипсин, пепсин, каликреин в урината, каликреин на жлезите, фактор на Хагеман, плазмин, катепсин D, фактор на растежа на нервите (аргинин естеропептидаза) и отровата на гърмяща змия (ензим, който активира серин протеиназите) също повишават активността на плазмения ренин. Някои фармакологично неутрални протеазни инхибитори блокират стимулиращите ефекти на замразяването и (частично) киселината върху рениновата активност. Самата плазма също съдържа протеиназни инхибитори, които ограничават ефекта на протеолитичните ензими върху ренина. От това следва, че крио- и киселинното активиране може да бъде намалено до намаляване на концентрацията на инхибитори на неутрална серин протеаза, обикновено присъстващи в плазмата, и след възстановяване на нейното алкално рН може да се освободи протеаза (например фактор на Хагеман, каликреин). , превръщайки неактивния ренин в активен. Факторът на Hageman, в отсъствието на инхибитор (след действието на киселина), е в състояние да активира проренин индиректно чрез стимулиране на превръщането на прекаликреин в каликреин, което от своя страна превръща проренина в активен ренин. Подкисляването може също да активира киселинната протеаза, която превръща неактивния ренин в активен.

Ензимната активност на високо пречистения свински и човешки ренин не се увеличава след добавянето на киселина. Рениновите инхибитори се намират също в плазмени и бъбречни екстракти и някои автори смятат, че активирането на ренина чрез подкисляване или излагане на студ се дължи (поне отчасти) на денатурация на тези инхибитори. Смята се също, че неактивният ренин с високо молекулно тегло е обратимо свързан с друг протеин и в кисела среда тази връзка се разпада.

Въпреки че неактивният ренин е широко изследван in vitro, неговото физиологично значение in vivo остава неизвестно. Има малко данни за възможното активиране на ренин in vivo и неговата интензивност. Концентрацията на проренин в плазмата варира; при здрави индивиди може да представлява повече от 90-95% от общото съдържание на ренин в плазмата. По правило както при лица с нормално кръвно налягане, така и при хора с хипертония или промени в натриевия баланс се наблюдава корелация между концентрациите на проренин и активен ренин. При пациенти с диабет тази връзка може да бъде нарушена. В плазмата и бъбреците на пациенти с диабет и животни с експериментален диабет се наблюдават относително високи концентрации на неактивен ренин (или проренин) и ниски концентрации на активен ренин. В плазмата на пациенти с дефицит на кръвосъсирващи фактори (XII, VII, V и особено X) също присъстват малки количества активен ренин, което предполага нарушение в превръщането на неактивния ренин в активен.

Докато е в кръвта, активният ренин разцепва връзката левцин-левцин в молекулата на своя субстрат α 2 -глобулин, синтезиран в черния дроб, и го превръща в декапептид ангио тензин I. KM на тази реакция е приблизително 1200 ng/ml и при субстратни концентрации от около 800-1800 ng/ml (при ровхора) скоростта на производство на ангиотензин зависи както от нивото на субстрата, така и от концентрацията на ензима. Въз основа на определяне на ензимната активност на ренин, някои изследователи смятат, че инхибиторите на ренина присъстват в плазмата, като са идентифицирани отделни съединения, инхибиращи ренин (напр. фосфолипиди, неутрални липиди и ненаситени мастни киселини, синтетични полиненаситени аналози на липофосфатидилетаноламин и синтетични аналози на естествения субстратен ренин). Повишена ензимна активност на ренина е открита в плазмата на пациенти с хипертония или бъбречна недостатъчност; смята се, че това се дължи на дефицит на ренинови инхибитори, които обикновено присъстват в кръвта. Съобщава се също за наличие на ренин-активиращ фактор в плазмата на пациенти с хипертония. Появата на фармакологични агенти, които инхибират активността на системата ренин-ангиотензин, увеличи интереса към синтеза на инхибитори на ренин.

Молекулното тегло на рениновия субстрат при хората е 66 000–110 000 далтона. Плазмената му концентрация се повишава при прилагане на глюкокортикоиди, естрогени, ангиотензин II, при двустранна нефректомия и хипоксия. При пациенти с чернодробно заболяване и надбъбречна недостатъчност концентрациите на плазмените субстрати са намалени. В плазмата могат да присъстват различни ренинови субстрати, всеки с различен афинитет към ензима. Приложението на естрогени, например, може да стимулира производството на субстрат с високо молекулно тегло с повишен афинитет към ренин. Въпреки това, малко се знае по отношение на физиологичното значение на промените в концентрацията на субстратния ренин. Въпреки че естрогените стимулират синтеза на субстрат, все още няма убедителни доказателства за ролята на този процес в генезата на естроген-индуцираната хипертония.

МЕТАБОЛИЗЪМ НА АНГИОТЕНЗИН

Ангиотензин-конвертиращият ензим разцепва хистидилевцин от СООН-терминалната част на молекулата на ангиотензин I, превръщайки го в октапептида ангиотензин II. Активността на конвертиращия ензим зависи от наличието на хлоридни и двувалентни катиони. Приблизително 20-40% от този ензим идва от белите дробове по време на едно преминаване на кръв през тях. Конвертиращият ензим се намира и в плазмата и ендотела на кръвоносните съдове на други места, включително бъбреците. Пречистеният ензим от човешки бели дробове има мол. маса приблизително 200 000 далтона. При дефицит на натрий, хипоксия, както и при пациенти с хронични обструктивни белодробни лезии, активността на конвертиращия ензим може да намалее. При пациенти със саркоидоза нивото на този ензим се повишава. Въпреки това, той е широко разпространен в кръвта и тъканите и има много висока способност да превръща ангиотензин I в ангиотензин II. В допълнение, не се смята, че етапът на преобразуване е ограничаващ скоростта за производството на ангиотензин II. Следователно промените в активността на конвертиращия ензим не трябва да имат физиологично значение. Ангиотензин-конвертиращият ензим едновременно инактивира вазодилататорното вещество брадикинин. По този начин същият ензим насърчава образуването на пресорното вещество ангиотензин II и инактивира депресорните кинини.

Ангиотензин II се елиминира от кръвта чрез ензимна хидролиза. Ангиотензиназите (пептидази или протеолитични ензими) присъстват както в плазмата, така и в тъканите. Първият продукт от действието на аминопептидазата върху ангиотензин II е ангиотензин III (des-asp-angiotensin II) - COOH-терминалният хектапептид на ангиотензин II, който има значителна биологична активност. Аминопептидазите също превръщат ангиотензин I в нонапептида des-asp-ангиотензин I; обаче пресорната и стероидогенната активност на това вещество зависят от превръщането му в ангиотензин III. Подобно на конвертиращия ензим, ангиотензиназите са толкова широко разпространени в тялото, че промените в тяхната активност не трябва да имат видим ефект върху цялостната активност на системата ренин-ангиотензин-алдостерон.

ФИЗИОЛОГИЧНИ ЕФЕКТИ НА АНГИОТЕНЗИН

Физиологичните ефекти на самия ренин са неизвестни. Всички те са свързани с образуването на ангиотензин. Физиологичните реакции към ангиотензин могат да се определят както от чувствителността на прицелните му органи, така и от плазмената му концентрация, като вариабилността в отговорите се дължи на промени в броя и/или афинитета на ангиотензиновите рецептори. Надбъбречните и съдовите ангиотензин рецептори не са едни и същи. Ангиотензиновите рецептори също се намират в изолирани бъбречни гломерули и реактивността на гломерулните рецептори се различава от тази на рецепторите на бъбречните съдове.

Както ангиотензин II, така и ангиотензин III стимулират биосинтезата на алдостерон в зоната гломерулоза на кората на надбъбречната жлеза и по отношение на своя стероидогенен ефект ангиотензин III поне не е по-нисък от ангиотензин II. От друга страна, пресорната активност на ангиотензин III е само 30-50% от тази на ангиотензин II. Последният е силен вазоконстриктор и инфузията му води до повишаване на кръвното налягане както чрез директен ефект върху гладката мускулатура на съдовете, така и поради индиректен ефект през централната нервна система и периферната симпатикова нервна система. Ангиотензин II в дози, които не променят кръвното налягане по време на системна инфузия, когато се влива във вертебралната артерия, води до неговото повишаване. Постремната област и вероятно зоната, разположена малко по-високо в мозъчния ствол, са чувствителни към ангиотензин. Ангиотензин II също така стимулира освобождаването на катехоламини от надбъбречната медула и окончанията на симпатиковите нерви. При експериментални животни хроничната системна интраартериална инфузия на субпресорни количества ангиотензин II води до повишено кръвно налягане и задържане на натрий, независимо от промените в секрецията на алдостерон. От това следва, че в механизма на хипертензивния ефект на ангиотензина, неговият директен ефект върху бъбреците, придружен от задържане на натрий, също може да играе роля. Когато се влива в големи дози, ангиотензинът има натриев ефект.

Активността на системата ренин-ангиотензин може да бъде нарушена в много части и проучвания, използващи фармакологични инхибитори, предоставят данни, показващи ролята на тази система в регулирането на кръвообращението в здравето и при редица заболявания, придружени от хипертония. β-адренергичните рецепторни антагонисти инхибират секрецията на ренин. Пептиди, които инхибират превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II, са извлечени от отровата на Bothrops jararca и други змии. Някои от пептидите, присъстващи в змийската отрова, са синтезирани. Те включват по-специално SQ20881 (тепротид). Получено е и орално активното вещество SQ14225 (каптоприл), което е инхибитор на конвертиращия ензим. Аналози на ангиотензин II също са синтезирани и се конкурират с него за свързване с периферните рецептори. Най-широко използваният ангиотензин II антагонист от този вид е капкозин-1, валин-5, аланин-8-ангиотензин (саралазин).

Трудността при тълкуването на резултатите, получени при използването на тези фармакологични средства, се дължи на факта, че хемодинамичните реакции, които възникват след тяхното приложение, може да не са специфична последица от инхибирането на системата ренин-агиотензин. Хипотензивната реакция към β-адренергичните антагонисти е свързана не само с инхибиране на секрецията на ренин, но и с ефекта им върху централната нервна система, както и с намаляване на сърдечния дебит.Кининаза II е ензим, който разрушава брадикинина, който има вазодилататорен ефект, е идентичен с ангиотензин I-конвертиращия ензим, следователно антихипертензивният ефект на инхибиторите на последния може да се дължи и на натрупването на брадикинин с увеличаване на неговия ефект. Когато концентрацията на ангиотензин II в кръвта се повиши, сарализин действа като негов антагонист, но самият сарализин е слаб ангиотензин агонист. В резултат на това реакцията на кръвното налягане към инфузия на саралазин може да не даде пълна картина на значението на системата ренин-ангиотензин за поддържане на хипертония.

Въпреки това, използването на този вид лекарства направи възможно да се изясни ролята на ангиотензина в регулирането на кръвното налягане и нормалната бъбречна функция. При хора без хипертония или при експериментални животни, консумиращи нормални количества натрий в диетата си, тези вещества имат малък ефект върху кръвното налягане (независимо от позицията на тялото). На фона на натриев дефицит те понижават умерено артериалното налягане, а вертикалната поза потенцира хипотензивната реакция. Това показва ролята на ангиотензина в поддържането на кръвното налягане при ортостаза по време на натриев дефицит.

Подобно на кръвното налягане при липса на хипертония, при хора и животни, хранени с диета с високо съдържание на натрий, бъбречните съдове също са относително рефрактерни на фармакологична блокада на отделни части от ренин-ангиотензиновата система. Освен това, при липса на хиперренинемия, саралазин може дори да повиши съдовата резистентност в бъбреците, което очевидно се дължи на неговия агонистичен ефект или активиране на симпатиковата нервна система. Въпреки това, при условия на ограничение на натрия, както саралазинът, така и инхибиторите на конвертиращия ензим причиняват дозозависимо увеличение на бъбречния кръвен поток. Увеличаването на последното в отговор на инхибирането на конвертиращия ензим от SQ20881 при хипертония може да бъде по-изразено, отколкото при нормално кръвно налягане.

В механизма на обратната връзка между гломерулните и тубулните процеси в бъбрека важна роля играе транспортът на хлориди на ниво macula densa. Това беше установено при проучвания с перфузия на единичен нефрон, при които увеличеният поток от разтвори (особено хлорид) в областта на макулата денса причинява намаляване на GFR в нефрона, намалявайки обема на филтрираната фракция и навлизането й в съответния регион на тубула, като по този начин затваря обратната връзка. Има противоречия относно ролята на ренина в този процес. Данните за инхибирането на секрецията на ренин от хлорид, както и резултатите от експерименти с микропунктура, които показват, че хлоридът играе основна роля в гломерулно-тубулния механизъм за обратна връзка, показват възможна връзка между тези явления.

Thurau и др. се придържат към хипотезата, че ренинът действа като интраренален хормонален регулатор на GFR. Авторите смятат, че повишените нива на натриев хлорид в макулата денса „активират“ ренина, присъстващ в юкстагломеруларния апарат, което води до интраренално образуване на ангиотензин II с последващо свиване на аферентните артериоли. Въпреки това, както е показано от други изследователи, ефектът на натриевия хлорид в macula densa е по-скоро да инхибира, отколкото да стимулира секрецията на ренин. Ако това е така и ако системата ренин-ангиотензин наистина участва в регулирането на GFR, затваряйки веригата на обратната връзка, тогава основният ефект на ангиотензин II трябва да бъде насочен към еферентните, а не към аферентните артериоли. Последните изследвания подкрепят тази възможност. Така очакваната последователност от събития може да бъде следната: повишение; Съдържанието на натриев хлорид в областта на macula densa води до намаляване на производството на ренин и съответно нивото на интраренален ангиотензин II, в резултат на което еферентните артериоли на бъбреците се разширяват и GFR намалява.

Редица наблюдения показват, че авторегулацията обикновено се осъществява независимо от потока на течности в областта на макулата денса и системата ренин-ангиотензин.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЗА РЕНИН

Активността на плазмения ренин се определя от скоростта на образуване на ангиотензин по време на инкубация in vitro. Оптималното рН за човешки ренин е 5,5. Плазмената инкубация може да се извърши в кисела среда, за да се увеличи чувствителността на определянията, или при рН 7,4, което е по-физиологично. В повечето лаборатории произведеният ангиотензин II понастоящем се определя чрез радиоимунологични, а не чрез биологични методи. За да се потисне активността на ангиотензиназата и конвертиращия ензим, подходящи инхибитори се добавят към инкубационната среда in vitro. Защото скоростта. Тъй като образуването на ангиотензин зависи не само от концентрацията на ензима, но и от нивото на субстрата ренин, излишък от екзогенен субстрат може да се добави към плазмата преди инкубацията, за да се създадат условия за кинетика от нулев порядък по отношение на неговата концентрация. С такива определения често говорим за „концентрацията“ на ренин. Преди определянията често започваха с подкисляване за денатуриране на ендогенния субстрат и след това добавяне на екзогенния субстрат. Въпреки това, както вече е известно, киселинната среда активира неактивния ренин и добавянето на киселина сега се използва за получаване на данни за общото съдържание на ренин в плазмата (активен плюс неактивен), а не за „концентрацията“ на ренин. Съдържанието на неактивен ренин се изчислява от разликата между общия и активния ренин. За да се избегне влиянието на разликите в концентрацията на ендогенния субстрат, скоростта на образуване на ангиотензин в плазмата може също да бъде определена в отсъствието и присъствието на диапазон от известни концентрации на ренинов стандарт. Скорошно съвместно проучване показа, че въпреки че използваните методи варират, високите, нормалните и ниските нива на ренин са последователни в различните лаборатории.

Въпреки че някои лаборатории са получили високо пречистени препарати от бъбречен ренин и антитела към него, опитите за директно радиоимунологично определяне на нивото на ренин в кръвта остават не много успешни. Обикновено концентрацията на ренин в кръвта е изключително ниска и не достига границите на чувствителност на такива методи. В допълнение, техниките за радиоимуноанализ може да не са в състояние да отделят активния от неактивния ренин. Независимо от това, създаването на метод за директно определяне на ренин в кръвта (а не индиректно определянето му чрез скоростта на образуване на ангиотензин) може значително да допринесе за изследването на секрецията на ренин и реакцията между този ензим и неговия субстрат.

Разработени са методи за директно радиоимунологично определяне на концентрациите на ангиотензин I и ангиотензин II в плазмата. Въпреки че наскоро беше предложен подобен метод за рениновия субстрат, повечето лаборатории продължават да го измерват по отношение на ангиотензиновите еквиваленти, т.е. концентрациите на ангиотензин, образувани след изтощителна инкубация на плазма с екзогенен ренин. Активността на конвертиращия ензим преди беше определена от фрагменти на ангиотензин I. Понастоящем повечето методи се основават на записване на способността на конвертиращия ензим да разгражда по-малки синтетични субстрати; възможно е да се определи както количеството дипептид, отделен от трипептидния субстрат, така и защитената N-терминална аминокиселина, образувана при хидролизата на субстратната молекула.

Плазменият ренин се влияе от приема на сол, позицията на тялото, упражненията, менструалния цикъл и почти всички антихипертензивни лекарства. Следователно, за да осигурят тези определяния полезна клинична информация, те трябва да се извършват при стандартизирани, контролирани условия. Често използван подход е да се съпоставят резултатите от определянето на ARP с 24-часовата екскреция на натрий в урината, особено в условия с ограничен прием на натрий. По време на такива изследвания е установено, че приблизително 20-25% от пациентите с високо кръвно налягане имат нисък ARP по отношение на екскрецията на натрий, а при 10-15% от тези пациенти ARP е повишен в сравнение с този на хората с нормално кръвно налягане. При пациенти с хипертония се определя и реакцията на ренин към остри стимули, като прилагане на фуроземид; Като цяло има добро съответствие между резултатите за различните методи за класифициране на хипертонията според състоянието на системата ренин-ангиотензин. С течение на времето пациентите могат да преминат от една група в друга. Тъй като има тенденция ARP да намалява с възрастта и тъй като плазмените нива на ренин са по-ниски при чернокожите, отколкото при белите, класифицирането на пациенти с хипертония въз основа на нивата на ренин трябва да вземе предвид съответните стойности при здрави индивиди в зависимост от възрастта, пола , и раса.

РЕНИН И ХИПЕРТОНИЯ

Голям интерес представлява класификацията на пациентите с хипертония според нивата на ренин. По принцип въз основа на този показател може да се съди за механизмите на хипертонията, да се изясни диагнозата и да се изберат рационални подходи към терапията. Първоначалното мнение за по-ниска честота на сърдечно-съдови усложнения при хипертония с нисък ренин не е достатъчно потвърдено.

Механизми на хипертония с висок и нисък ренин

Пациентите с високоренинова хипертония са по-чувствителни към хипотензивните ефекти на фармакологичната блокада на ренин-ангиотензиновата система, отколкото пациентите с норморенинова хипертония, което показва ролята на тази система за поддържане на повишено кръвно налягане при пациенти от първата група. Обратно, пациентите с хипертония с нисък ренин са относително резистентни към фармакологична блокада на системата ренин-ангиотензин, но имат повишена чувствителност към хипотензивните ефекти на диуретиците, включително минералкортикоидни антагонисти и тиазидни лекарства. С други думи, пациентите с ниски нива на ренин реагират така, сякаш имат увеличен обем на телесната течност, въпреки че измерванията на обема на плазмата и извънклетъчната течност не винаги разкриват тяхното увеличение. Активни поддръжници на обемно-вазоконстрикторната хипотеза за повишено кръвно налягане при пациенти с хипертония са Laragh et al. Съгласно тази атрактивна хипотеза както нормалното кръвно налягане, така и повечето видове хипертония се поддържат предимно от ангиотензин II-зависими вазоконстрикторни механизми, натрий- или обемно-зависими механизми и взаимодействието на обема и ангиотензиновите ефекти. Формата на хипертония, при която лекарства, които блокират производството на ренин или ангиотензин, имат терапевтичен ефект, се обозначава като вазоконстриктор, докато формата, която е чувствителна към диуретици, се нарича обемна. Повишаването на кръвното налягане може да бъде причинено от междинни състояния, т.е. различна степен на вазоконстрикция и увеличаване на обема.

Хипертонията с висок ренин може да бъде свързана с увреждане на големи или малки бъбречни съдове. Има убедителни доказателства за ролята на повишената секреция на ренин от исхемичния бъбрек в механизма на реноваскуларната хипертония. Въпреки че най-ясното повишаване на нивата на ренин се наблюдава в острите стадии на хипертония, обаче, въз основа на резултатите от проучване с фармакологична блокада на системата ренин-ангиотензин, може да се предположи, че нейното активиране играе също толкова важна роля в поддържането на хронично повишено кръвно налягане при клинична и експериментална реноваскуларна хипертония. При плъхове ремисията на хипертонията, причинена от отстраняване на исхемичен бъбрек, може да бъде предотвратена чрез инфузия на ренин със скорост, която произвежда ARP, близка до тази, налична преди нефректомия. При плъхове с хипертония тип 1C2P, чувствителността към пресорните ефекти на ренин и ангиотензин също се увеличава. При експериментална хипертония тип 1C1P (отстраняване на контралатералния бъбрек) повишаването на кръвното налягане на фона на нисък ARP очевидно е свързано с приема на натрий. В този случай блокадата на системата ренин-ангиотензин в условия на висок прием на натрий практически няма ефект върху кръвното налягане, въпреки че при ограничаване на натрия може да намали кръвното налягане. При пациенти с високо ренинова хипертония без явни признаци на увреждане на бъбречните съдове (съдейки по резултатите от артериографията), Hollenberg et al. С помощта на ксенонова техника се открива исхемия на кората на бъбреците. Смята се също, че при пациенти с високоренинова хипертония има едновременно повишаване на активността на симпатиковата нервна система и че високите нива на ренин служат като маркер за неврогенния генезис на повишаването на кръвното налягане. Повишената чувствителност на пациенти с хипертония с висок ренин към хипотензивния ефект на β-адренергичната блокада е в съответствие с тази гледна точка.

Предложени са различни схеми за обяснение на намаления ARP при хипертония с нисък ренин и това заболяване вероятно не е отделна единица. При малък процент от пациентите с ниски нива на ренин се повишава секрецията на алдостерон и се наблюдава първичен алдостеронизъм. При повечето пациенти в тази група скоростта на производство на алдостерон е нормална или намалена; С някои изключения, няма убедителни доказателства, че повишаването на кръвното налягане в тези случаи се дължи на алдостерон или друг надбъбречен минералкортикоид. Въпреки това са описани няколко случая на хипертония при деца с хипокалиемия и ниски нива на ренин, при които секрецията на някои все още неидентифицирани минералкортикоиди всъщност е повишена. В допълнение към увеличаването на обема на течността са предложени други механизми за намаляване на ARP при пациенти с хипертония с нисък ренин. Те включват автономна невропатия, повишени концентрации на ренинови инхибитори в кръвта и нарушено производство на ренин поради нефросклероза. Няколко базирани на населението проучвания са открили обратна корелация между кръвното налягане и ARP; Както беше показано наскоро, при млади възрастни с относително повишено кръвно налягане, продължаващо повече от 6 години, физическата активност повишава ARP по-малко, отколкото при контролите с по-ниско кръвно налягане. Такива данни предполагат, че намаляването на нивата на ренин е адекватен физиологичен отговор на повишеното кръвно налягане и че при пациенти с "норморенична" хипертония този отговор е недостатъчен, т.е. нивото на ренин остава неподходящо високо.

Много пациенти с хипертония имат променен отговор на ренин и алдостерон, въпреки че не е установена връзката на тези промени с повишеното кръвно налягане. Пациентите с хипертония с ниско молекулно тегло реагират на ангиотензин II с по-голямо повишаване на кръвното налягане и секрецията на алдостерон в сравнение с контролната група. Повишен надбъбречен и пресорен отговор също се наблюдава при пациенти с норморетинова хипертония, получаващи диета с нормално съдържание на натрий, което показва повишаване на афинитета на съдовите и надбъбречните (зона гломерулоза) рецептори за ангиотензин II. Потискането на секрецията на ренин и алдостерон под въздействието на натоварване с натриев хлорид при пациенти с хипертония е по-слабо изразено. Ефектът на инхибиторите на конвертиращия ензим върху секрецията на ренин също е отслабен при тях.

При пациенти с първичен алдостеронизъм секрецията на алдостерон не зависи от системата ренин-ангиотензин, а натрий-задържащият ефект на минералкортикоидите води до намаляване на секрецията на ренин. При такива пациенти ниските нива на ренин са относително нечувствителни към стимулация, а високите нива на алдостерон не се намаляват от натоварването със сол. При вторичния алдостеронизъм повишената секреция на алдостерон се дължи на повишеното производство на ренин и следователно на ангиотензин. По този начин, за разлика от пациентите с първичен алдостеронизъм, ARP се повишава при вторичен алдостеронизъм. Вторичният алдостеронизъм не винаги е придружен от повишаване на кръвното налягане, например при застойна сърдечна недостатъчност, асцит или синдром на Barter.

Диагнозата на хипертонията обикновено не изисква изследване за ARP. Тъй като 20% до 25% от пациентите с хипертония имат намален ARP, такива определяния са твърде неспецифични, за да служат като полезен диагностичен тест при рутинен скрининг за първичен алдостеронизъм. По-надежден индикатор за минералкортикоидна хипертония може да бъде нивото на серумния калий; Откриването на непровокирана хипокалиемия (която не е свързана с приема на диуретици) при хора с високо кръвно налягане прави много вероятно да се подозира първичен алдостеронизъм. Пациентите с реноваскуларна хипертония също често имат повишен ARP, но други, по-чувствителни и специфични диагностични тестове (напр. бързи серии интравенозни пиелограми, бъбречна артериография) могат да се използват, ако клиничната ситуация налага използването им.

При пациенти с хипертония с рентгенологично установена стеноза на бъбречната артерия, определянето на ARP в кръвта на бъбречната вена може да бъде полезно за решаване на въпроса за функционалното значение на оклузивните промени в съда. Чувствителността на този показател се увеличава, ако определянето на ARP в кръвта на бъбречната вена се извършва в ортостаза, на фона на вазодилатация или ограничаване на натрия. Ако ARP във венозния отток от исхемичния бъбрек е повече от 1,5 пъти по-висок от този във венозната кръв на контралатералния бъбрек, тогава това служи като доста надеждна гаранция, че хирургичното възстановяване на васкуларизацията на органа при лица с нормална бъбречна функция функция ще доведе до понижаване на кръвното налягане. Вероятността за успешно хирургично лечение на хипертония се увеличава, ако съотношението на ARP във венозния отток от неисхемичния (контралатерален) бъбрек и в кръвта на долната празна вена под устието на бъбречните вени е 1,0. Това показва, че производството на ренин от контралатералния бъбрек се инхибира от ангиотензин, който се образува под въздействието на повишена секреция на ренин от исхемичния бъбрек. При пациенти с едностранно увреждане на бъбречния паренхим при липса на реноваскуларни нарушения съотношението между съдържанието на ренин в кръвта на двете бъбречни вени също може да служи като прогностичен признак на хипотензивния ефект на едностранната нефректомия. Опитът в това отношение обаче не е толкова богат, колкото при пациенти с реноваскуларна хипертония, и доказателствата за прогностичната стойност на резултатите от ренина в бъбречната вена в такива случаи са по-малко убедителни.

Друг пример за хипертония с висок ренин е злокачествената хипертония. Този синдром обикновено се проявява при тежък вторичен алдостеронизъм и редица изследователи смятат, че повишената секреция на ренин е причина за злокачествена хипертония. При плъхове с хипертония тип 1C2P, началото на злокачествена хипертония съвпада с повишаване на натриурезата и секрецията на ренин; В отговор на прием на солена вода или инфузия на антисерум към ангиотензин II, кръвното налягане се понижава и признаците на злокачествена хипертония се отслабват. Въз основа на такива наблюдения Mohring; стигнаха до извода, че при критично повишаване на кръвното налягане загубата на натрий активира системата ренин-ангиотензин и това от своя страна допринася за прехода на хипертонията в злокачествена фаза. Въпреки това, в друг експериментален модел на злокачествена хипертония, предизвикана при плъхове чрез лигиране на аортата над началото на лявата бъбречна артерия, Rojo-Ortega et al. наскоро показа, че прилагането на натриев хлорид с частично потискане на секрецията на ренин не само няма благоприятен ефект, но, напротив, влошава хода на хипертонията и състоянието на артериите. От друга страна е възможно тежката хипертония в комбинация с некротизиращ васкулит да доведе до бъбречна исхемия и вторично да стимулира секрецията на ренин. Какъвто и да е първоначалният процес при злокачествена хипертония, в крайна сметка се създава порочен кръг: остра хипертония - бъбречна исхемия - стимулиране на секрецията на ренин - образуване на ангиотензин II - остра хипертония. Според тази схема късата обратна връзка, поради която ангиотензин II директно инхибира секрецията на ренин, в този случай не функционира или ефектът му не се проявява поради по-голямата сила на стимула за секреция на ренин. За да се прекъсне този порочен кръг, е възможен двоен терапевтичен подход: 1) потискане на активността на системата ренин-ангиотензин или 2) използване на мощни антихипертензивни лекарства, които действат предимно извън тази система.

Повишените нива на ренин могат да причинят хипертония при относително малък процент от пациентите с краен стадий на бъбречно заболяване. При по-голямата част от тези пациенти кръвното налягане се определя главно от състоянието на натриевия баланс, но при приблизително 10% от тях не е възможно да се постигне достатъчно намаляване на кръвното налягане чрез диализа и промени в съдържанието на натрий в диетата. Хипертонията обикновено е тежка и ARP е значително повишен. Интензивната диализа може да доведе до допълнително повишаване на кръвното налягане или преходна хипотония, но тежката хипертония скоро се възстановява. Високото кръвно налягане при тези пациенти намалява, когато действието на ангиотензин се блокира от саралазин, а повишеното ниво на ренин в плазмата и хипотензивният отговор към саралазин очевидно са признаци, показващи необходимостта от двустранна нефректомия. В други случаи понижаване на кръвното налягане може да се постигне с каптоприл или високи дози пропранолол. Поради това въпросът за необходимостта от двустранна нефректомия за лечение на хипертония с висок ренин трябва да се повдига само по отношение на пациенти с краен стадий на необратимо бъбречно заболяване. При пациенти с по-лека бъбречна недостатъчност, хипертонията може да се лекува с инхибитори на конвертиращия ензим дори при липса на повишаване на ARP; това показва, че нормалното ниво на ренин може да не съответства на степента на задържане на натрий. Това предположение е в съответствие с данните за прекалено високи концентрации на ренин и ангиотензин II по отношение на нивото на обменен натрий в тялото на пациенти с уремия.

През 1967 г. Robertson описва пациент, чиято хипертония изчезва след отстраняване на доброкачествен хемангиоперицитрум на бъбречната кора, съдържащ голямо количество ренин. Впоследствие се съобщава за още няколко пациенти с ренин-продуциращи тумори; всички те са имали изразен вторичен алдостеронизъм, хипокалиемия и повишено съдържание на ренин в кръвта, изтичаща от засегнатия бъбрек, в сравнение с контралатералния, на фона на липса на промени в бъбречните съдове. Туморът на Wilms на бъбрека също може да произвежда ренин; След отстраняване на тумора кръвното налягане обикновено се нормализира.

Въз основа на данни за понижаване на кръвното налягане с фармакологично потискане на активността на ренин-ангиотензиновата система, ролята на ренина в появата на хипертония се вижда и в случаите на обструктивна уропатия, коарктация на аортата и болестта на Кушинг. При болестта на Кушинг повишаването на ARP е свързано с повишаване на нивото на субстратния ренин под въздействието на глюкокортикоиди. Реактивната хиперенинемия в отговор на ограничаване на натрия и/или диуретици може да намали антихипертензивния ефект на тези терапевтични мерки при пациенти с хипертония.

РЕНИН И ОСТРА БЪБРЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ

Нивата на ренин и ангиотензин в плазмата по време на остра бъбречна недостатъчност при хора често се повишават и скоро след елиминирането на такава недостатъчност се нормализират. Редица данни показват възможното участие на системата ренин-ангиотензин в патогенезата на остра бъбречна недостатъчност, експериментално индуцирана от глицерол и живачен хлорид. Мерките, водещи до намаляване както на ARP, така и на съдържанието на ренин в самите бъбреци (хронични натоварвания с натриев или калиев хлорид), предотвратяват развитието на бъбречна недостатъчност под въздействието на тези вещества. Доказано е, че намаляването (имунизация с ренин) или острото потискане (остра провокация с натриев хлорид) на ARP самостоятелно без едновременно намаляване на съдържанието на ренин в самите бъбреци няма защитен ефект. По този начин, ако функционалните промени, характерни за бъбречната недостатъчност, причинени от глицерол или живачен хлорид, са свързани със системата ренин-ангиотензин, тогава очевидно само с интраренален (и не се съдържа в кръвта) ренин.

При индуцирана от глицерол остра бъбречна недостатъчност, придружена от миоглобинурия, саралазин и SQ20881 повишават бъбречния кръвен поток, но не и скоростта на гломерулна филтрация. По същия начин, въпреки увеличаването на бъбречния кръвен поток с инфузия на физиологичен разтвор 48 часа след приложението на живачен хлорид, скоростта на гломерулна филтрация не се възстановява. Следователно първоначалното прекъсване на процеса на филтриране е необратимо.

Хроничното натоварване с натриев бикарбонат не намалява нито ARP, нито интрареналните нива на ренин; За разлика от натриевия хлорид, натриевият бикарбонат има сравнително слаб защитен ефект срещу остра бъбречна недостатъчност, причинена от живачен хлорид, въпреки факта, че натоварването с двете натриеви соли причинява подобни реакции при животните: положителен натриев баланс, увеличаване на плазмения обем и екскреция на разтворени вещества . Натоварването с натриев хлорид (но не бикарбонат) намалява интрареналното съдържание на ренин и модифицира хода на тези нефротоксични форми на експериментална бъбречна недостатъчност, което подчертава значението на потискането на производството на ренин, а не натоварването с натрий само по себе си, за защитния ефект. В очевидно противоречие с тези резултати, Thiel et al. установяват, че плъхове, които поддържат висока скорост на потока на урината след прилагане на живачен хлорид, също не развиват бъбречна недостатъчност, независимо от промените в нивото на ренин в бъбречната кора или плазмата.

Смята се, че ролята на интрареналния ренин в патогенезата на острата бъбречна недостатъчност е да промени тубуло-гломерулния баланс. При различни видове експериментална остра бъбречна недостатъчност, нивото на ренин в единичен нефрон се повишава, вероятно поради нарушен транспорт на натриев хлорид на нивото на макулата денса. Намаляването на GFR под влияние на активирането на ренин в единичен нефрон е в съответствие с това предположение.

За разлика от неговия ефект при нефротоксични форми на остра бъбречна недостатъчност, хроничното натоварване със сол не предпазва животните от остра бъбречна недостатъчност, причинена от норепинефрин. Ако отключващата точка в патогенезата на филтрационните нарушения е стесняването на аферентната артериола, тогава може да се разбере сходството на ефектите на норепинефрин и ангиотензин, както и факта, че всяко от тези вазоактивни вещества е способно да инициира каскада от реакции, водещи до бъбречна недостатъчност.

БАРТЕР СИНДРОМ

Хора със синдром на Бартер

Синдромът на Barter е друг пример за вторичен алдостеронизъм без хипертония. Този синдром се характеризира с хипокалиемична алкалоза, бъбречна загуба на калий, юкстагломерулна хиперплазия, съдова нечувствителност към инжектирания ангиотензин и повишена секреция на ARP и алдостерон при липса на хипертония, оток или асцит. Първоначално се смяташе, че тежкият вторичен алдостеронизъм се дължи или на загуба на натрий през бъбреците, или на съдова нечувствителност към ангиотензин II. Въпреки това, някои пациенти с този синдром запазват способността да задържат адекватно натрий в тялото и тяхната нечувствителност към ангиотензин може да бъде вторична поради повишената му концентрация в кръвта. При пациенти със синдром на Barter се увеличава екскрецията на PGE в урината и фармакологичната блокада на биосинтезата на простагландин намалява загубата на калий през бъбреците и тежестта на вторичния алдостеронизъм. При кучета с ниски нива на калий в тялото, Galves et al. идентифицира много от необходимите биохимични аномалии, характерни за синдрома на Barter, включително повишен ARP, повишена екскреция на PGE и съдова нечувствителност към ангиотензин. Индометацин намалява както ARP, така и екскрецията на PGE в урината и възстановява чувствителността към ангиотензин. Пациенти със синдром на Barter имат нарушено изчистване на свободната вода, което показва променен транспорт на хлориди във възходящия крайник на примката на Henle. Възстановяването на нивата на калий в тялото не премахва този дефект. В мускулите и еритроцитите на пациенти със синдром на Бартер също се наблюдава нарушаване на транспортните процеси, катализирани от Na, K-ATPase. Това предполага наличието на по-генерален дефект в транспортната система при такива пациенти. Последните експериментални доказателства предполагат, че транспортирането на хлорид във възходящия край на бримката на Хенле се инхибира от простагландините на бъбречната медула; Повишеното бъбречно производство на простагландини може да бъде включено в механизма на нарушен транспорт на хлориди при пациенти със синдром на Barter. Въпреки това, след прилагане на индометацин или ибупрофен, въпреки инхибирането на синтеза на простагландин в бъбреците, намаленият клирънс на свободната вода продължава.

Специфичен дефект в транспорта на хлориди във възходящия край на бримката на Henle причинява стимулиране на секрецията на ренин и, следователно, производството на алдостерон. Този единствен дефект може да „задейства“ цяла каскада от реакции, водещи до развитието на синдрома на Бартер. Нарушаването на активния транспорт във възходящия крайник може не само да стимулира секрецията на ренин, но и да увеличи потока на натрий и калий в дисталния тубул. Повишеният прием на натрий в дисталния нефрон може, в допълнение към алдостеронизма, да бъде пряка причина за загуба на калий с урината. Дефицитът на калий чрез стимулиране на производството на PGE може да влоши нарушаването на транспорта на хлорид в примката на Henle. Следователно, инхибирането на синтеза на PGE трябва да доведе само до частично отслабване на симптомите на синдрома. Ако предполагаемият дефект в реабсорбцията на натрий в проксималните тубули наистина съществува, той може също така да медиира ускоряването на обмена на натрий към калий в по-дисталните нефрони.

ХИПОРЕНИНЕМИЧЕН ХИПОАЛДОСТЕРОНИЗЪМ

Както е известно, селективен хипоалдостеронизъм се наблюдава при пациенти с интерстициален нефрит и при пациенти с диабет при наличие на нефропатия. На фона на хиперкалиемия, хиперхлоремия и метаболитна ацидоза, те имат отслабени реакции на ренин и алдостерон към провокативни стимули и нормален отговор на кортизол към ACTH. Хиперкалиемията рязко отличава такива пациенти от пациентите с хипертония с нисък ренин, при които съдържанието на калий в кръвта остава нормално. Хиперкалиемията се повлиява от терапия с минералкортикоиди.

Ниските нива на ренин при пациенти с диабет се дължат на автономна невропатия, нефросклероза и нарушено превръщане на неактивния в активен ренин. При диабет с хипоренинемичен хипоалдостеронизъм се откриват и признаци на ензимен дефект в надбъбречните жлези, което води до нарушаване на биосинтезата на алдостерон. Наскоро беше описан и пациент с диабет с високи нива на ренин, но слаба секреция на алдостерон поради надбъбречна нечувствителност към ангиотензин II.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Секрецията на ренин изглежда се регулира от редица различни механизми и техните взаимодействия остават неясни. Последователността от реакции, водещи до производството на агиотензин II и алдостерон, се оказа по-сложна, отколкото се смяташе досега. Плазмата съдържа неактивен ренин или проренин и вероятно инхибитори на реакцията между ренин и неговия субстрат. Потенциално всички тези съединения могат силно да повлияят на цялостната ренинова активност. Предложените фармакологични тестове с потискане на активността на системата ренин-ангиотензин предоставиха убедителни доказателства за значението на ангиотензин II в патогенезата на хипертонията, придружаваща различни заболявания. Участието на ренин-алдостероновата система в механизмите на повишаване и понижаване на кръвното налягане остава област на интензивни изследвания, насочени към изясняване на патогенезата на хипертонията. Данните за ролята на ренина в регулацията на GFR са противоречиви. Наличието на синдроми, характеризиращи се с излишък и дефицит на ренин при липса на хипертония, показва важната роля на системата ренин-алдостерон в регулирането на електролитния метаболизъм.

Запишете час за ендокринолог

Уважаеми пациенти, Предоставяме възможност за регистрация директнода видите лекаря, който искате да посетите за консултация. Обадете се на посочения в горната част на сайта номер, ще получите отговор на всички ваши въпроси. Първо, препоръчваме ви да проучите раздела.

Как да си запишете час при лекар?

1) Обадете се на номера 8-863-322-03-16 .

1.1) Или използвайте обаждането от сайта:

Поискайте обаждане

Обадете се на лекаря

1.2) Или използвайте формата за контакт.

Ренин. Ренин-ангиотензин-алдостеронова система. Образуване на ренин и основните функции на системата ренин-ангиотензин-алдостерон.

Ренинобразува се като g-роренин и се секретира в юкстагломеруларен апарат (JGA)(от латинските думи juxta - около, glomerulus - гломерул) на бъбреците от миоепителиоидни клетки на аферентната артериола на гломерула, т.нар. юкстагломеруларен (JGC). Структурата на UGA е показана на фиг. 6.27. В допълнение към JGA, JGA включва и частта от дисталния тубул на нефрона, съседна на аферентните артериоли, чийто многослоен епител образува тук плътно петно ​​- macula densa. Секрецията на ренин в SGC се регулира от четири основни влияния. Първо, количеството кръвно налягане в аферентната артериола, т.е. степента на нейното разтягане. Намаляването на разтягането активира, а увеличаването потиска секрецията на ренин. Второ, регулирането на секрецията на ренин зависи от концентрацията на натрий в уринарния тубул, който се възприема от макулата денса - вид Na-рецептор. Колкото повече натрий се появява в урината на дисталния тубул, толкова по-високо е нивото на секреция на ренин. Трето, секрецията на ренин се регулира от симпатиковите нерви, чиито клонове завършват в JGC; медиаторът норепинефрин стимулира секрецията на ренин чрез бета-адренергичните рецептори. Четвърто, регулирането на секрецията на ренин се извършва по механизъм на отрицателна обратна връзка, включително нивото в кръвта на други компоненти на системата - ангиотензин и алдостерон, както и техните ефекти - съдържанието на натрий и калий в кръвта, кръвно налягане, концентрацията на простагландини в бъбреците, образувани под влиянието на ангиотензин.

В допълнение към образованието на бъбреците ренинасреща се в ендотела на кръвоносните съдове на много тъкани, миокарда, мозъка, слюнчените жлези, zona glomerulosa на надбъбречната кора.

Секретиран в кръвен ренинпричинява разграждането на кръвната плазма алфа глобулин - ангиотензиноген, образуван в черния дроб. В този случай в кръвта се образува нискоактивен декапептид ангиотензин-I (фиг. 6.1-8), който в съдовете на бъбреците, белите дробове и други тъкани е изложен на действието на конвертиращ ензим (карбоксикатепсин, кининаза). -2), който се отделя ангиотензин-1две аминокиселини. Полученият октапептид ангиотензин-IIима голям брой различни физиологични ефекти, включително стимулиране на зоната гломерулоза на надбъбречната кора, която секретира алдостерон, което даде повод да се нарече това система ренин-ангиотензин-алдостерон.

Ангиотензин-IIВ допълнение към стимулирането на производството на алдостерон, той има следните ефекти:

Причинява свиване на артериалните съдове,
активира симпатиковата нервна система както на ниво центрове, така и чрез насърчаване на синтеза и освобождаването на норепинефрин в синапсите,
повишава контрактилитета на миокарда,
повишава реабсорбцията на натрий и отслабва гломерулната филтрация в бъбреците,
насърчава формирането на чувство за жажда и поведение при пиене.

По този начин, система ренин-ангиотензин-алдостеронучаства в регулацията на системното и бъбречно кръвообращение, обема на циркулиращата кръв, водно-солевия метаболизъм и поведението.