Планиране на клинични изпитвания на лекарства. Клинични изпитвания на лекарства

ГОСТ Р 56701-2015

НАЦИОНАЛЕН СТАНДАРТ НА РУСКАТА ФЕДЕРАЦИЯ

ЛЕКАРСТВА ЗА МЕДИЦИНСКА УПОТРЕБА

Ръководство за планиране на предклинични проучвания за безопасност за последващи клинични изпитвания и регистрация на лекарства

Лекарства за медицински приложения. Ръководство за неклинични проучвания за безопасност за провеждане на клинични изпитвания върху хора и разрешение за търговия с фармацевтични продукти

OKS 11.020
11.120.01

Дата на въвеждане 2016-07-01

Предговор

1 ИЗГОТВЕНО от Техническия комитет по стандартизация TC 458 „Разработване, производство и контрол на качеството на лекарствени продукти“ въз основа на собствен автентичен превод на руски език на документа, посочен в параграф 4

2 ВЪВЕДЕНО от Техническия комитет по стандартизация TC 458 „Разработване, производство и контрол на качеството на лекарства“

3 ОДОБРЕНО И ВЛЕЗЛО В СИЛА със Заповед на Федералната агенция за техническо регулиране и метрология от 11 ноември 2015 г. N 1762-st.

4 Този стандарт е идентичен с международния документ ICH M3(R2):2009* „Ръководство за неклинични проучвания за безопасност за целите на последващи клинични изпитвания и регистрация на лекарства“ (ICH M3(R2):2009 „Ръководство за неклинични проучвания за безопасност за провеждане на клинични изпитвания върху хора и разрешение за търговия с фармацевтични продукти“). Името на този стандарт е променено спрямо името на посочения международен документ, за да се приведе в съответствие с имената, приети в съществуващия набор от стандарти „Лекарства за медицинска употреба“. При прилагането на този стандарт се препоръчва вместо референтни международни стандарти да се използват съответните национални стандарти на Руската федерация, посочени в Приложение DA
________________
* Достъп до международни и чуждестранни документи, споменати в текста, можете да получите, като се свържете с отдела за поддръжка на клиенти. - Бележка на производителя на базата данни.

5 ПРЕДСТАВЕНО ЗА ПЪРВИ ПЪТ


Правилата за прилагане на този стандарт са установени вГОСТ Р 1.0-2012 (Раздел 8). Информацията за промените в този стандарт се публикува в годишния (от 1 януари на текущата година) информационен индекс "Национални стандарти", а официалният текст на промените и допълненията се публикува в месечния информационен индекс "Национални стандарти". В случай на преразглеждане (замяна) или отмяна на този стандарт, съответното съобщение ще бъде публикувано в следващия брой на месечния информационен индекс "Национални стандарти". Съответната информация, съобщения и текстове се публикуват и в системата за публична информация - на официалния уебсайт на Федералната агенция за техническо регулиране и метрология в Интернет (www.gost.ru)

Въведение

Въведение

Целта на този стандарт е да установи общи подходи за планиране на предклинични проучвания на лекарствени продукти със страните от Европейския съюз, Съединените американски щати, Япония и други страни, които прилагат международни насоки на ICH, за да обосноват възможността за провеждане на клинични проучвания на определен характер и продължителност, както и последваща държавна регистрация.

Стандартът насърчава навременното провеждане на клинични изпитвания, като намалява използването на лабораторни животни в съответствие с принципа 3R (намаляване/усъвършенстване/замяна) и намаляване на използването на други ресурси при разработването на лекарства. Трябва да се обмислят нови алтернативни методи инвитроза оценка на безопасността. Тези методи, ако са правилно валидирани и приети от всички регулаторни органи в страните, прилагащи насоките на ICH, могат да бъдат използвани за замяна на съществуващите стандартни методи.

Този стандарт насърчава безопасното, етично разработване на лекарства и тяхната достъпност за пациентите.

Предклиничната оценка на безопасността, извършвана с цел държавна регистрация на лекарства, обикновено включва следните етапи: фармакологични изследвания, общи токсикологични изследвания, токсикокинетични и предклинични фармакокинетични изследвания, проучвания за репродуктивна токсичност, проучвания за генотоксичност. За лекарства, които имат определени свойства или са предназначени за продължителна употреба, е необходима и оценка на канцерогенния потенциал. Необходимостта от други предклинични проучвания за оценка на фототоксичността, имунотоксичността, токсичността при незрели животни и появата на лекарствена зависимост се определя индивидуално. Този стандарт уточнява необходимостта от неклинични изследвания и тяхната връзка с последващи клинични изследвания при хора.

Към днешна дата страните, използващи насоките на ICH, са постигнали значителен напредък в хармонизирането на графика на неклиничните проучвания за безопасност за клиничните изпитвания на лекарствени продукти, описани в този стандарт. В някои области обаче различията остават. Регулаторите и производителите продължават да преглеждат тези разлики и работят за по-нататъшно подобряване на процеса на разработване на лекарства.

1 област на използване

Този стандарт установява препоръки за планиране на неклинични проучвания за безопасност с цел последващи клинични изпитвания и регистрация на лекарствени продукти.

Този стандарт е приложим за всички случаи на разработване на лекарства и предоставя общи насоки за разработване на лекарства.

За лекарствени продукти, получени чрез биотехнологични методи, трябва да се извършат подходящи проучвания за безопасност в съответствие с насоките на ICH S6 за неклинични проучвания на биотехнологични лекарствени продукти. За тези лекарствени продукти този стандарт се прилага само за реда на предклиничните изследвания в зависимост от фазата на клинично развитие.

За оптимизиране и ускоряване на разработването на лекарства, предназначени за лечение на животозастрашаващи или сериозни заболявания (например рак в напреднал стадий, персистираща ХИВ инфекция, състояния, причинени от вродени ензимни дефицити), за които понастоящем няма ефективна терапия, също е необходим индивидуализиран подход използвани за токсикологична оценка и клинично развитие. В тези случаи, както и за иновативни терапевтични средства (напр. малка интерферираща РНК) и адюванти на ваксина, някои изследвания могат да бъдат съкратени, модифицирани, добавени или изтрити. Ако има насоки на ICH за отделни фармакотерапевтични групи лекарствени продукти, последните трябва да се следват.

2 Общи принципи

Разработването на лекарството е поетапен процес, който включва оценка на данните за неговата ефективност и безопасност както при животни, така и при хора. Основните цели на предклиничната оценка на безопасността на лекарството включват определяне на токсичността на целевите органи, нейната връзка доза-отговор, връзката й с експозицията (системна експозиция) и, ако е приложимо, потенциалната обратимост на токсичните ефекти. Тези данни се използват за определяне на първоначалната безопасна доза и дозовия диапазон за клинични проучвания и за установяване на параметри за клинично наблюдение на потенциални неблагоприятни ефекти. Предклиничните проучвания за безопасност, макар и ограничени по естество в началото на клиничното развитие, трябва да са достатъчни, за да посочат потенциални неблагоприятни ефекти, които могат да възникнат в условията на планираното клинично изпитване.

Провеждат се клинични проучвания за изследване на ефективността и безопасността на дадено лекарство, като се започне с относително ниска системна експозиция при малък брой субекти. В следващите клинични проучвания експозицията на лекарството се увеличава чрез увеличаване на продължителността на употреба и/или размера на изследваната популация. Клиничните проучвания трябва да бъдат разширени с подходящи доказателства за безопасност въз основа на резултатите от предишни проведени клинични проучвания и въз основа на допълнителни неклинични данни за безопасност, които се получават с напредването на клиничното развитие.

Клиничните или предклиничните данни за сериозни нежелани реакции могат да повлияят на продължаването на клиничните проучвания. Като част от общия план за клинично развитие, тези данни трябва да бъдат прегледани, за да се определи осъществимостта на провеждането и проектирането на допълнителни предклинични и/или клинични проучвания.

Клиничните изпитвания се провеждат на фази, които имат различни имена в различните страни. Този стандарт използва терминологията, използвана в ръководството на ICH E8 относно общите принципи за провеждане на клинични изпитвания на лекарствени продукти. Въпреки това, тъй като има силна тенденция към сливане на фазите на клиничното развитие, този документ също в някои случаи идентифицира връзката на предклиничните проучвания с продължителността и размера на клиничните проучвания, както и характеристиките на участващите субекти ( целева популация).

Планирането и дизайнът на неклиничните проучвания за безопасност и клиничните изпитвания върху хора трябва да се основават на научни принципи и да са в съответствие с етичните принципи.

2.1 Избор на високи дози за изследване на общата токсичност

Потенциалните клинично значими ефекти в токсикологичните изследвания обикновено могат да бъдат напълно проучени при дози, близки до максимално поносимата доза (MTD). Въпреки това, не е необходимо да се потвърждава MTD във всяко изследване. Също така е допустимо да се използват ограничени високи дози, включително дози, които са кратни на дозите, които се очаква да бъдат използвани в клиничната практика (клинична експозиция) или при които се постига максимално постижима експозиция (експозиция на насищане) или приемлива максимална доза (MFD). Използването на тези ограничени високи дози (описани подробно по-долу и на фигура 1) избягва прилагането на дози на животни, които не предоставят допълнителна информация за прогнозиране на клиничната безопасност. Този подход е в съответствие с подобни препоръки за проектиране на проучвания за репродуктивна токсичност и канцерогенност, които вече са определили ограничени високи дози и/или експозиции.

Ограничена висока доза от 1000 mg/kg/ден за проучвания за остра, субхронична и хронична токсичност при гризачи и негризачи се счита за подходяща за всички приложения, с изключение на тези, обсъдени по-долу. В някои случаи, когато доза от 1000 mg/kg/ден не осигурява 10 пъти клиничната експозиция и клиничната доза на лекарството надвишава 1 g/ден, тогава дозите в токсикологичните проучвания трябва да бъдат ограничени до 10 пъти дозата на постигнете клинична експозиция, дозата от 2000 mg/kg/ден или използвайте MFD, като изберете най-малката. В тези редки случаи, когато дозата от 2000 mg/kg/ден е под клиничната експозиция, може да се използва по-висока доза до MFD.

Дозите, които осигуряват 50-кратно превишаване на системната експозиция (обикновено се определят от груповите средни стойности на AUC (Бележка 1) на изходното вещество или фармакологично активната молекула на пролекарството) в сравнение със системната клинична експозиция също се считат за приемливи максимални дози за остра и остра токсичност многократно приложение при всеки животински вид.

За да започнат фаза III клинични изпитвания в Съединените щати, токсикологични проучвания с ограничени високи дози се провеждат при поне един животински вид при доза, която осигурява 50 пъти експозицията. Ако този подход не е осъществим, се препоръчва изследването да се проведе върху един животински вид за 1 месец или повече, като се използва ограничена висока доза от 1000 mg/kg, MFD или MTD, която от двете е по-ниска. Въпреки това, в избрани случаи такова изследване може да не е необходимо, ако при по-краткосрочно изследване са наблюдавани токсични ефекти при дози, по-големи от 50 пъти експозицията. Ако крайните точки за генотоксичност са включени в проучване за обща токсичност, тогава подходящата максимална доза трябва да се основава на MFD, MTD или ограничена висока доза от 1000 mg/kg/ден.

Бележка 1—В този документ „експозиция“ обикновено се отнася до средната стойност на AUC в групата. В някои случаи (например, ако дадено съединение или клас съединения е в състояние да причини остри сърдечно-съдови промени или симптомите са свързани с ефекти върху централната нервна система), е по-подходящо да се определят границите на експозиция чрез групови средни стойности на С.

Фигура 1 - Избор на препоръчителни високи дози за изследване на обща токсичност

3 Фармакологични изследвания

Фармакологичните и фармакодинамичните проучвания за безопасност са дефинирани в ICH Guideline S7A.

Основният набор от проучвания за фармакологична безопасност включва оценка на ефектите върху сърдечно-съдовата, централната нервна и дихателната система. По принцип тези проучвания трябва да се провеждат преди клиничното разработване в съответствие с принципите, изложени в насоки S7A и S7B на ICH за изследване на фармакологичната безопасност на лекарствени продукти и за предклинична оценка на способността на лекарствените продукти за хуманна употреба да забавят камерната реполяризация (удължава QT интервала). Ако е необходимо, допълнителни и последващи проучвания за фармакологична безопасност могат да бъдат проведени в края на клиничното развитие. За да се намали използването на лабораторни животни, други оценки трябва да бъдат включени в общите протоколи за изследване на токсичността, когато е възможно. in vivoкато допълнителен.

Целта на първичните фармакодинамични изследвания ( in vivoи/или инвитро) е да се установи механизмът на действие и (или) фармакологичните ефекти на активното вещество във връзка с предложената му терапевтична употреба. Такива изследвания обикновено се провеждат в началото на фармацевтичното развитие и следователно обикновено не се провеждат в съответствие с принципите на добрата лабораторна практика (GLP). Резултатите от тези проучвания могат да се използват за насочване на избора на доза както за предклинични, така и за клинични проучвания.

4 Токсикокинетични и фармакокинетични изследвания

Преди започване на клиничните изпитвания трябва да се оцени метаболитният профил и степента на свързване с плазмените протеини при животни и хора. инвитро, както и данни за системна експозиция (ICH S3A Ръководство за токсикокинетични изследвания) при животински видове, използвани в токсикологични проучвания с многократни дози. Данните за фармакокинетиката (PK) (т.е. абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция) на изследваните видове трябва да бъдат получени преди започване на клинични изпитвания при голям брой субекти или за продължителен период от време (обикновено преди началото на фазата III клинични изпитвания).животни и получени биохимични данни инвитро, важен за идентифициране на потенциални лекарствени взаимодействия. Тези данни се използват за сравняване на метаболити при хора и животни и определяне на необходимостта от допълнителни изследвания.

Предклиничното характеризиране на метаболита(ите) при хора е необходимо само когато експозицията на метаболита(ите) надвишава 10% от общата експозиция на лекарството и степента на експозиция при хора е значително по-голяма от тази, наблюдавана при токсикологични изследвания. Такива проучвания трябва да се провеждат, за да се получи одобрение за клинични изпитвания фаза III. За лекарства, чиято дневна приложена доза не надвишава 10 mg, може да са необходими такива изследвания при по-високи пропорции на метаболити. Някои метаболити не подлежат на токсикологични изследвания (напр. повечето метионинови конюгати) и не изискват изследване. Необходимостта от предклинично изследване на метаболити, които могат да имат възможни токсикологични ефекти (напр. уникален за хората метаболит), трябва да се разглежда за всеки отделен случай.

5 Изследвания за остра токсичност

Традиционно данните за острата токсичност са получени от проучвания за токсичност при еднократна доза при два вида бозайници, използвайки клинично предложени и парентерални начини на приложение. Въпреки това, тази информация може да бъде получена и от правилно проведени проучвания за повишаване на дозата или краткосрочни проучвания за диапазон на дозата, при които се определя MTD за животни, използвани в проучвания за обща токсичност.

Когато информация за остра токсичност може да бъде получена от други изследвания, не се препоръчват отделни изследвания с еднократна доза. Проучванията, предоставящи информация за остра токсичност, могат да бъдат ограничени до използване само от начина на приложение, предложен за клинична употреба, и не могат да се провеждат в съответствие с изискванията на ДЛП, ако проучванията за токсичност при многократно прилагане, проведени в съответствие с изискванията на ДЛП, са използвали пътя на приложение на лекарството предложен за клинична употреба. Смъртността не трябва да бъде задължителна крайна точка в проучванията за остра токсичност. В някои специални случаи (напр. изследвания с микродози, вижте раздел 7), проучванията за остра токсичност или изследванията с единична доза могат да осигурят основната обосновка за провеждане на клинични изпитвания върху хора. В тези случаи изборът на висока доза може да се различава от този, описан в точка 1.1, но трябва да вземе предвид предвидената клинична доза и начина на приложение на лекарството. Тези изследвания трябва да се извършват в съответствие с изискванията на GLP.

Информацията за острата токсичност на лекарствата може да се използва за прогнозиране на последствията от предозиране при хора и трябва да бъде налична преди началото на фаза III клинични изпитвания. Може да е необходима по-ранна оценка на острата токсичност за лекарства, предложени за лечение на популации пациенти с висок риск от предозиране (напр. депресия, болка, деменция) в амбулаторни клинични изпитвания.

6 Проучвания за токсичност при многократни дози

Препоръчителната продължителност на проучванията за токсичност при многократни дози зависи от продължителността, индикацията и фокуса на планираното последващо клинично проучване. Като цяло, продължителността на проучванията за токсичност при животни, проведени при два вида животни (единият от които не е гризач), трябва да бъде равна или по-голяма от планираната продължителност на клиничните проучвания, до препоръчителната максимална продължителност на проучванията за токсичност при многократно прилагане (Таблица 1) . Ограничените високи дози/експозиции, считани за подходящи за проучвания за токсичност при многократни дози, са описани в 2.1.

В случаите, когато се наблюдава значителен терапевтичен ефект при клинични проучвания, продължителността на изследването може да бъде увеличена на индивидуална основа в сравнение с продължителността на проучванията за токсичност при многократно прилагане, използвани като основа за провеждане на клинични проучвания.

6.1 Изследвания, необходими за клинично развитие

Като цяло, проучване за токсичност с многократни дози при два вида (единият от които не е гризач) с минимална продължителност от две седмици е достатъчно, за да обоснове осъществимостта на всякакви клинични проучвания с продължителност до две седмици (Таблица 1). За да се оправдаят клиничните проучвания с по-голяма продължителност, са необходими проучвания за токсичност с поне същата продължителност. За да се оправдаят клиничните проучвания, по-дълги от 6 месеца, е необходимо 6-месечно изследване при гризачи и 9-месечно изследване при различни гризачи (вижте бележките към таблица 1 за изключения).


Таблица 1 - Препоръчителна продължителност на токсикологичните изследвания с многократни дози, необходими за оправдаване на клиничните изпитвания

6.2 Държавна регистрация

Като се има предвид големият брой пациенти в риск и относително по-малко контролираните условия на употреба на лекарства в медицинската практика, за разлика от клиничните изпитвания, за да се оправдае възможността за медицинска употреба на лекарството, са необходими предклинични проучвания с по-голяма продължителност, отколкото за оправдаване на клиничните проучвания. Продължителността на проучванията за токсичност при многократни дози, необходими за оправдаване на одобрението за медицинска употреба на лекарства с различна продължителност на лечението, е дадена в таблица 2. В някои случаи, за малък брой патологични състояния, когато препоръчителната продължителност на употребата на лекарството е от 2 седмици до 3 месеца, но има голям клиничен опит, който предполага по-широка и дългосрочна клинична употреба (напр. тревожност, сезонен алергичен ринит, болка), токсикологични проучвания с продължителност, по-подходяща за случаите, когато препоръчителната продължителност на употреба на лекарството надвишава 3 месеца може да се наложи.


Таблица 2 - Препоръчителна продължителност на токсикологичните изследвания с многократно приложение, необходими за държавна регистрация на лекарствен продукт*

7 Определяне на размера на първата доза при хора

Определянето на дозата, която да се приложи на хора за първи път, е важен елемент за осигуряване на безопасността на субектите, участващи в ранните клинични изпитвания. При определяне на препоръчителната начална доза за хора трябва да се оценят всички съответни неклинични данни, включително фармакологични ефекти доза-отговор, фармакологичен/токсикологичен профил и фармакокинетични данни.

Като цяло, най-важната информация се предоставя от високата нетоксична доза (NOAEL), установена в неклинични проучвания за безопасност при най-подходящите животински видове. Изчислената клинична начална доза може също да зависи от различни фактори, включително фармакодинамични параметри, индивидуални свойства на активното вещество и дизайна на клиничните проучвания. Избраните подходи са представени в национални насоки.

Проучвателните клинични проучвания (Раздел 8) при хора могат да бъдат започнати с по-малък или различен обем от неклинични проучвания, отколкото се изисква за проучвания за клинично развитие (6.1), и следователно определянето на клиничната начална (и максимална) доза може да е различно. Препоръчителните критерии за избор на начални дози в различни проучвателни проучвания са дадени в таблица 3.

8 проучвателни клинични изпитвания

В някои случаи наличието на ранни данни за хора може да осигури по-добро разбиране на физиологичните/фармакологичните характеристики на дадено лекарство при хора, свойствата на лекарството в процес на разработка и значението на терапевтичните цели за дадено заболяване. Рационалните ранни изследователски изследвания могат да решат такива проблеми. За целите на този стандарт проучвателните клинични изпитвания се определят като проучвания, проведени в началото на фаза I, включващи ограничена експозиция и без оценка на терапевтичната ефикасност и клиничната поносимост. Те се провеждат за изследване на различни параметри като PD, PK на лекарството и други биомаркери, които могат да включват рецепторно свързване и изместване, определени чрез PET, или други диагностични параметри. Субектите на тези изследвания могат да бъдат както пациенти от целевата популация, така и здрави доброволци.

В тези случаи обхватът и видът на необходимите неклинични данни ще зависят от степента на експозиция при хора, като се вземат предвид максималната клинична доза и продължителността на употреба. Пет различни примера за проучвателни клинични изпитвания са групирани и описани по-подробно по-долу и в таблица 3, включително предклинични изследователски програми, които могат да бъдат препоръчани в тези случаи. Също така е възможно да се използват алтернативни подходи, които не са описани в този стандарт, включително подходи за обосноваване на клинични изпитвания на биотехнологични лекарствени продукти. Препоръчва се алтернативни подходи за проучвателни клинични изпитвания да бъдат обсъдени и съгласувани със съответните регулаторни органи. Всеки от тези подходи може да доведе до общо намаляване на използването на лабораторни животни при разработването на лекарства.

Препоръчителните начални дози и максималните дози за използване в токсикологични изследвания са дадени в таблица 3. Във всички случаи, установяване на PD и фармакологични параметри с помощта на модели in vivoи/или инвитрое изключително важен, както е посочено в таблица 3 и раздел 2, и тези данни трябва да се използват за оправдаване на избраната доза при хора.

8.1 Клинични изследвания с използване на микродози

Двата различни подхода за микродози, представени в този раздел, са описани по-подробно в таблица 3.

При първия подход общата доза на лекарството трябва да бъде не повече от 100 mcg, която се прилага на всеки изследван субект едновременно (една доза) или на няколко приема. Изследването се провежда, за да се изследва свързването на целевите рецептори или разпределението на вещество в тъканите с помощта на PET. Също така, целта на такова изследване може да бъде изследване на ФК със или без използването на радиоактивен етикет.

При втория подход на участниците в изследването се дават 5 или по-малко дози от не повече от 100 mg (за общо 500 mcg на субект). Такива изследвания се провеждат със сходни цели като използването на горния подход, но в присъствието на по-малко активни PET лиганди.

В някои случаи може да е подходящо да се проведе клинично изпитване с използване на микродози и интравенозно приложение на лекарство, предназначено за перорално приложение, с налични пълни предклинични токсикологични данни за пероралния път. Въпреки това, интравенозната микродоза може да се счита въз основа на наличието на токсикологични данни за орален път, както е описано в таблици 1 и 3, като подход 3, при който са постигнати приемливи нива на експозиция. В този случай не се препоръчва да се изследва интравенозна локална поносимост на активното вещество, тъй като приложената доза е изключително ниска (не повече от 100 mcg). Ако се използва нов разредител в интравенозно прилагано лекарство, трябва да се проучи локалната поносимост на разредителя.

8.2 Клинични проучвания с еднократна доза в субтерапевтичния диапазон или очаквания терапевтичен диапазон

При този подход (Подход 3) се провежда клинично изпитване с еднократна доза, като обикновено се започва от субтерапевтични дози и впоследствие се повишава до фармакологично ефективния или очаквания терапевтичен диапазон (вижте Таблица 3). Определянето на допустимата максимална доза трябва да се основава на неклинични данни, но може да бъде допълнително ограничено въз основа на клинични данни, получени по време на текущото проучване. Използването на този подход може да позволи например да се определят фармакокинетични параметри с прилагане на лекарство без радиоактивен етикет при прогнозирана фармакодинамично ефективна доза или близка до нея. Друг пример за прилагането на този подход е оценката на целевото действие или фармакологичното действие след еднократно приложение. Проучванията, използващи този подход, не са предназначени да поддържат максималната поносима клинична доза (вижте изключенията, бележка "а" в таблица 1).

8.3 Клинични проучвания с многократни дози

За да се оправдаят клиничните проучвания, използващи множество дози, се използват два различни подхода за предклиничните проучвания (подходи 4 и 5 в таблица 3). Проучванията, базирани на тях, могат да обосноват продължителността на прилагане на лекарства в дози от терапевтичния диапазон за 14 дни за оценка на PK и PD параметрите при хора, но те не се използват за оправдаване на определянето на поносимата максимална клинична доза.

Подход 4 включва двуседмично токсикологично изследване с множество дози при гризачи и негризачи. Изборът на дозата, приложена на животни, се основава на дозата на многократна експозиция при очакваната AUC при максимална клинична доза.

Подход 5 включва двуседмично токсикологично изследване при гризачи и потвърждаващо токсикологично изследване при различни от гризачи, за да се потвърди, че NOAEL не е токсичен за гризачи, когато се прилага на различни от гризачи. Ако се наблюдава токсичен ефект при гризачи, когато се прилага на негризачи, клиничната употреба на лекарството трябва да се отложи до получаване на данни от последващи неклинични проучвания при животни от този вид (обикновено стандартно токсикологично изследване, раздел 5).


Таблица 3 - Препоръчителни предклинични проучвания за обосновка на възможността за провеждане на проучвателни клинични проучвания

9 Проучвания за локална толерантност

Локалната поносимост с предложения метод на приложение в клиничните проучвания е за предпочитане да се изследва като част от проучване за обща токсичност; Обикновено не се препоръчват индивидуални изследвания.

За да се оправдаят ограничени клинични проучвания на алтернативен терапевтичен път на приложение (например еднократно интравенозно приложение за определяне на абсолютната бионаличност на лекарство, приемано през устата), е приемливо изследване на поносимостта на единична доза при един животински вид. В случаите, когато очакваната системна експозиция (AUC и Cmax) за нетерапевтичен начин на приложение е проучена чрез установени токсикологични проучвания, крайните точки на проучването за локална поносимост може да бъдат ограничени до клинични ефекти и макро- и микроскопско изследване на мястото на приложение. Съставът на лекарствения продукт, предназначен за проучвания за локална поносимост, може да не е идентичен, но трябва да бъде подобен на състава и лекарствената форма на лекарствения продукт, използван в клиничните проучвания.

За проучвания с IV микродози, които се провеждат, когато са налични орални токсикологични данни (вижте раздел 7), не се изисква оценка на локалната поносимост на фармацевтичното вещество. Ако в състава на лекарството за интравенозно приложение се използва нов разтворител, е необходимо да се проучи неговата локална поносимост.

За парентерални лекарствени продукти, ако е необходимо, трябва да се проведат проучвания за локална поносимост на непреднамерени места на инжектиране преди предписването на лекарствения продукт на голям брой пациенти (например преди фаза III клинични изпитвания). Подходът за планиране на такива проучвания варира в различните страни. Такива проучвания не се изискват в Съединените щати (примерно изключение би било интратекалното приложение, когато се планира епидурално приложение). В Япония и страните от ЕС се препоръчва еднократна паравенозна инжекция за IV път. Необходимостта от проучване на други парентерални пътища на приложение се преценява индивидуално.

10 Изследвания за генотоксичност

Тестването за генни мутации се счита за достатъчно, за да поддържа всички клинични изпитвания с еднократна доза. Необходими са допълнителни изследвания за идентифициране на хромозомни увреждания при бозайници, за да се подкрепят клиничните изпитвания с многократни дози. Пълен набор от тестове за генотоксичност трябва да бъдат извършени преди началото на фаза II клинични изпитвания.

Ако резултатите от изследването показват наличието на генотоксични ефекти, е необходимо те да бъдат оценени и, евентуално, да се проведат допълнителни изследвания, за да се установи приемливостта на по-нататъшната употреба на лекарството при хора.

Проучванията за генотоксичност, препоръчани в подкрепа на проучвателни клинични проучвания, използващи различни подходи, са обсъдени в раздел 8 от този стандарт.

11 Проучвания за канцерогенност

Случаи, изискващи изследвания за канцерогенност, се обсъждат в ръководството на ICH S1A за оценка на необходимостта от изследвания за канцерогенност на лекарствени продукти. В тези случаи трябва да се извършат изследвания за канцерогенност преди началото на процедурата за държавна регистрация. В случаите, когато има убедителни причини, сочещи канцерогенен риск, резултатите от изследванията трябва да бъдат представени преди провеждането на клиничните изпитвания. Дългата продължителност на клиничното изследване не се счита за задължителна причина за проучвания за канцерогенност.

Необходимите изследвания на канцерогенността на лекарства, разработени за лечение на тежки заболявания при възрастни и деца, могат да се извършват със съгласието на регулаторния орган след тяхната държавна регистрация.

12 Изследвания за репродуктивна токсичност

Проучванията за репродуктивна токсичност трябва да се провеждат, като се вземе предвид популацията от пациенти, които ще използват изследваното лекарство.

12.1 Мъже

Мъжете могат да бъдат включени във фаза I и фаза II клинични проучвания преди оценката на мъжката репродуктивност поради факта, че оценката на мъжката репродуктивност се извършва при проучвания за токсичност при многократно прилагане.

Бележка 2 — Оценката на мъжкия и женския фертилитет чрез стандартно хистологично изследване на тестисите и яйчниците при проучвания за токсичност (с многократно прилагане, обикновено при гризачи) с продължителност най-малко 2 седмици се счита за сравнима по отношение на възможността за откриване на токсични ефекти с проучвания за фертилитет за откриване токсични ефекти върху репродуктивните органи на мъжете и жените


Проучванията за фертилитет при мъже трябва да бъдат завършени преди започването на широкомащабни или дългосрочни клинични проучвания (напр. проучвания фаза III).

12.2 Жени без детероден потенциал

Ако са проведени подходящи проучвания за токсичност при многократни дози (които включват оценка на женските репродуктивни органи), е допустимо да се включат жени без репродуктивен потенциал (т.е. трайно стерилизирани, в постменопауза) в клинични проучвания без проучвания за репродуктивна токсичност. Постменопаузата се определя като липса на менструация в продължение на 12 месеца без други медицински причини.

12.3 Жени с детероден потенциал

За жени с детероден потенциал (WOCBP) съществува висок риск от непреднамерено излагане на ембриона или плода на лекарството, преди да е известна информацията за потенциалната полза и риск. Всички държави, използващи насоките на ICH, имат сходни препоръки по отношение на графика на проучванията за репродуктивна токсичност за включване на WSDP в клинични изпитвания.

Когато се включва WSDP в проучвания, рискът от нежелано излагане на ембриона или плода трябва да бъде идентифициран и сведен до минимум. Първият подход за постигане на тази цел е да се проведат проучвания за репродуктивна токсичност, за да се оцени рискът от лекарството и да се вземат подходящи предпазни мерки при клинични изпитвания при жени с диабет. Вторият подход е да се ограничат рисковете, като се вземат предпазни мерки за предотвратяване на бременност по време на клиничните изпитвания. Тези мерки включват тестове за бременност (напр. свободен (3-субединица) hCG), използване на високонадеждни методи за контрацепция (Бележка 3) и включване в проучването само след потвърждение на мензис. Тестовете за бременност от клинични изпитвания и обучението на пациентите трябва да са достатъчни за да се гарантира, че мерките, насочени към предотвратяване на бременност, се прилагат по време на периода на експозиция на лекарството (който може да надхвърли продължителността на изследването). За да се гарантират тези подходи, информираното съгласие трябва да се основава на цялата налична информация за репродуктивна токсичност, като например: обща оценка на потенциалната токсичност на лекарството лекарства с подобна структура или фармакологични ефекти. Ако няма налична значима информация за ефекта върху репродукцията, пациентът трябва да бъде информиран за потенциалния неидентифициран риск за ембриона или плода.

Във всички страни, които прилагат насоките на ICH, при определени условия е допустимо да се включи VSD в ранна фаза на клинични изпитвания без предклинични проучвания за токсичност за развитието (напр. без проучвания за възможни ефекти върху ембрионалното и феталното развитие). Едно такова изискване е рискът от бременност да бъде адекватно наблюдаван по време на краткосрочни (напр. 2-седмични) клинични проучвания. Друго условие може да бъде преобладаването на заболяването сред жените, когато е невъзможно да се постигне целта на изследването без включване на WSDP, докато са взети достатъчно мерки за предотвратяване на бременност (виж по-горе).

Бележка 3—За високонадеждни методи за контрацепция се считат както единичните, така и комбинираните лекарства, които осигуряват нисък процент на бременност (т.е. по-малко от 1% на година), когато се използват последователно и правилно. За пациенти, използващи хормонални контрацептиви, трябва да се предостави информация за ефекта на изследваното лекарство върху контрацепцията.


Допълнителна обосновка за провеждане на проучвания при WSD без предклинични проучвания за токсичност за развитието е познаването на механизма на действие на лекарството, неговите свойства, продължителността на експозиция на плода или трудността при провеждане на проучвания за токсичност за развитието в подходящ животински модел. Например, за моноклонални антитела, които, според настоящите научни данни, имат слаби ембрионални и фетални ефекти по време на органогенезата, изследвания за токсичност за развитието могат да бъдат проведени по време на фаза III клинични изпитвания. Като част от регистрационното досие трябва да се представи доклад за завършеното изследване.

По принцип, ако има предварителни данни за репродуктивна токсичност при два вида животни (Бележка 4) и ако са налице мерки за предотвратяване на бременност (вижте по-горе), включването на WSDP (до 150 лица), получаващи изпитвания лекарствен продукт за относително кратък период (до 3 месеца) до провеждане на специфични изследвания за репродуктивна токсичност. Обосновката за това са много ниските нива на бременност в контролирани проучвания с такъв размер и продължителност (Бележка 5) и способността на добре проектирани пилотни проучвания да идентифицират най-важните токсични ефекти върху развитието, които могат да подчертаят рисковете от включването на WSDP в клинични изпитвания. Броят на жените, които са включени в проучването, и продължителността на изследването могат да бъдат повлияни от характеристики на популацията, които намаляват вероятността от бременност (напр. възраст, заболяване).

Бележка 4 — Ако дозите са адекватни, е подходящо предварително изследване на ембрионалното и феталното развитие, което включва оценка на преживяемостта на плода, телесното тегло, изследвания на външни и вътрешни органи, като се използват най-малко шест женски на група и включително женски, лекувани с лекарствения продукт за постигане на тази цел.период на органогенезата. Такива предварителни предклинични проучвания трябва да се провеждат при високи научни стандарти с лесен достъп до данни или в съответствие с изискванията на GLP.

Бележка 5—Процентът на бременност при жени, които се опитват да забременеят за първи път, е приблизително 17% на менструален цикъл. Процентът на бременност в проучвания фаза III, проведени при жени с детероден потенциал, е<0,1% на менструальный цикл. В ходе этих исследований пациентов следует предупредить о нежелательности наступления беременности и необходимости соблюдения мер по предупреждению беременности. По имеющимся данным, частота наступления беременности во II фазе ниже, чем в III фазе, но в силу ограниченного количества включенных женщин величину снижения установить невозможно. Основываясь на данных III фазы, частота наступления беременности во II фазе исследований, включающих 150 женщин с сохраненным детородным потенциалом и продолжительностью до 3 месяцев, значительно меньше 0,5 беременностей на лекарственный препарат, находящийся в разработке.


В Съединените щати изследванията на ембрионалното и феталното развитие могат да бъдат отложени до проучвания във фаза III с включване на VSD, докато се вземат мерки за предотвратяване на бременност (вижте по-горе). В ЕС и Япония (с изключение на ситуациите, описани по-горе в този раздел), специфични проучвания за токсичност за развитието трябва да бъдат завършени преди включването на WSDP в изследването.

Във всички страни, прилагащи насоките на ICH, е допустимо да се включи WSDP във фаза I и II клинични изпитвания с многократни дози преди проучванията за фертилитета на женските животни, като се има предвид, че оценката на репродуктивната система на животните се извършва като част от проучванията за токсичност с многократни дози (бележка 2). Необходими са специални предклинични проучвания за женска плодовитост, за да се включи WSDP в широкомащабни, дългосрочни клинични изпитвания (напр. проучвания фаза III).

Във всички страни, които прилагат насоките на ICH, резултатите от пре- и постнаталните изследвания на генетичното развитие трябва да бъдат представени за държавна регистрация на лекарствен продукт.

Изискват се предоставяне на данни от завършено проучване за репродуктивна токсичност и стандартизирана батерия от тестове за генотоксичност преди включване в каквито и да било проучвания на WHDC, които не използват високоефективни методи за контрацепция (Бележка 3) или с неизвестен гестационен статус.

12.4 Бременни жени

Пълно проучване за репродуктивна токсичност и стандартизирана група от тестове за генотоксичност трябва да бъдат извършени преди бременни жени да бъдат включени в клинични проучвания. Освен това е необходимо да се оценят наличните данни за безопасността на лекарството при хора.

13 Клинични проучвания при педиатрични пациенти

Когато се обосновава включването на педиатрични пациенти в клинични изпитвания, най-подходящата информация са данните за безопасност от предишни проучвания при възрастни пациенти и трябва да са налични преди започване на проучвания при деца. Достатъчността и обхватът на данните от клиничните изпитвания при възрастни в подкрепа на това решение се определят за всеки отделен случай. Преди употреба при деца може да няма достатъчно данни за опита при възрастни (например, с изключително педиатрични показания за употреба).

Преди започване на проучвания при деца трябва да бъдат завършени резултатите от проучвания за токсичност при многократни дози с подходяща продължителност при възрастни животни (вижте таблица 1), основен набор от проучвания за фармакологична безопасност и стандартен набор от тестове за генотоксичност. Може също да са необходими данни за репродуктивна токсичност, подходящи за възрастта и пола на изследваните деца, предоставящи информация за пряк токсичен риск или ефекти върху развитието (напр. проучвания за плодовитостта, пре- и постнатално развитие). Изследванията на ембрионалното и феталното развитие не са критични за оправдаване на клиничните изпитвания при мъже или жени в предпубертетна възраст.

Необходимостта от каквито и да е изследвания върху незрели животни следва да се разглежда само ако предишни данни за безопасността при животни и хора, включително ефектите на други лекарствени продукти от същия фармакологичен клас, се считат за недостатъчни, за да оправдаят клинично изпитване при деца. Ако е необходимо такова предклинично изследване, е достатъчно използването на един животински вид, за предпочитане гризачи. При наличие на достатъчна научна обосновка, изследванията върху негризачи са разрешени.

За краткосрочни фармакокинетични проучвания при деца (напр. 1-3 дози), изследванията за токсичност при незрели животни обикновено не се считат за информативни.

В зависимост от показанието за употреба, възрастта на децата, включени в клиничното изпитване, и данните за безопасност за възрастни животни и пациенти, трябва да се обмисли необходимостта от получаване на резултати от проучвания при незрели животни преди започване на краткосрочни клинични проучвания за ефикасност използване на широк диапазон от дози и безопасността на лекарството. Един от най-важните въпроси е възрастта на участниците в проучването по отношение на продължителността на изследването (т.е. съотношението на периода на развитие, през който участниците в проучването приемат лекарството). Този фактор е решаващ при оценката на необходимостта от провеждане на предклинични изследвания върху незрели животни и, ако са необходими, трябва да се установи времето за тяхното провеждане във връзка с клиничните изследвания.

Преди да бъдат започнати дългосрочни клинични проучвания при педиатрични пациенти, които изискват проучвания за токсичност при незрели животни, тези предклинични проучвания трябва да бъдат завършени.

Възможно е да има ситуации, при които педиатричните пациенти са основната терапевтична популация и наличните експериментални данни показват потенциален ефект на изследваното лекарство върху развитието на целевите органи (токсикологично или фармакологично). В някои от тези случаи може да са необходими дългосрочни изследвания при незрели животни. Приемливо е дългосрочно токсикологично изследване при животни от съответния вид и възраст (напр. 12-месечно изследване при кучета или 6-месечно изследване при плъхове). Едно 12-месечно изследване може да обхване целия период на развитие при кучета. За други видове лабораторни животни този дизайн може да бъде адаптиран, за да замени подходящото стандартно хронично изследване и отделно изследване при незрели животни при определени условия.

Преди да бъдат започнати дългосрочни клинични проучвания при деца, трябва да се определи необходимостта от проучвания за канцерогенност. Въпреки това, ако няма значими причини (например доказателство за хепатотоксичност при различни тестове или наличие на проканцерогенен риск поради механизма на действие или ефектите, идентифицирани при изследването на общата токсичност), няма нужда да се изследва канцерогенността за клинични изпитвания при деца.

14 Изследване за имунотоксичност

Както е посочено в ръководството на ICH S8 относно проучванията за имунотоксичност на лекарства, всички нови лекарствени продукти трябва да бъдат оценени за имунотоксичен потенциал, като се използват стандартни токсикологични проучвания и допълнителни изследвания за имунотоксичност, проведени въз основа на преглед на съвкупността от доказателства, включително имуномедиирани сигнали, идентифицирани в стандартни токсикологични проучвания . Ако е необходимо да се проведат допълнителни проучвания за имунотоксичност, те трябва да бъдат завършени преди употребата на изпитвания лекарствен продукт при по-големи популации пациенти (напр. клинични проучвания фаза III).

15 Проучване за фотобезопасност

Необходимостта или времето за изследване за фотобезопасност в зависимост от експозицията на дадено лице се определя от:

- фотохимични свойства (например фотоабсорбция и фотостабилност) на молекулата;

- информация за фототоксичния потенциал на химично подобни съединения;

- разпределение в тъканите;

- клинични или предклинични данни, показващи наличието на фототоксичност.

Трябва да се направи първоначална оценка на фототоксичния потенциал въз основа на фотохимичните свойства на лекарството и неговия фармакологичен/химичен клас. Ако оценката на всички налични данни и предложения дизайн на клиничното изпитване показват значителен риск от фототоксичност за хората, трябва да бъдат въведени мерки за защита на пациентите по време на амбулаторните клинични изпитвания. Освен това е необходима последваща неклинична оценка на разпределението на активното вещество в кожата и очите, за да се предостави информация относно риска за хората и необходимостта от по-нататъшно изследване. След това, ако е приложимо, експериментална оценка (предклинична, инвитроили in vivo, или клиничен) фототоксичен потенциал трябва да се извърши преди употребата на лекарството при голям брой пациенти (фаза III клинични проучвания).

Алтернативно, вместо поетапния подход, описан по-горе, може да се извърши директна оценка на фототоксичния потенциал в предклинични или клинични проучвания. Ако резултатите от тези изследвания са отрицателни, тогава не се изисква ранна оценка на разпределението на лекарството в очите/кожата и превантивни мерки по време на клиничното изпитване.

Ако резултатите от оценката на фототоксичността показват възможен фотокарциногенен потенциал, рискът обикновено се контролира адекватно при пациенти със защитни мерки, включително предупреждение в информираното съгласие и инструкциите за употреба (вижте Бележка 6).

Бележка 6—Изследването на фотоканцерогенността при различни от гризачи, като се използват налични в момента модели (напр. безкосмести гризачи) за разработване на лекарства се счита за непрактично и обикновено не се изисква. Ако проучванията за фототоксичност покажат възможен фотоканцерогенен риск и стане достъпен подходящ метод за изпитване, изследването обикновено трябва да бъде завършено преди започване на процеса на регистрация и резултатите трябва да бъдат взети предвид при оценката на риска за хората.

16 Предклинична оценка на риска от развитие на лекарствена зависимост

За лекарства, които засягат централната нервна система, независимо от показанията за употреба, е необходимо да се определи необходимостта от оценка на риска от развитие на лекарствена зависимост. Предклиничните проучвания са необходими, за да се обоснове дизайнът на клиничните изпитвания, да се определи специална категория, използвана в страната (например списъци на наркотични и психотропни вещества и др.), И да се изготвят инструкции за употреба. При формирането на набор от необходими изследвания трябва да се ръководи от националните насоки за предклинична оценка и риска от развитие на лекарствена зависимост.

Предклиничните данни, събрани в началото на разработването на лекарства, могат да бъдат информативни при идентифицирането на ранни индикатори за потенциал за пристрастяване. Данните за такива ранни показатели трябва да бъдат получени преди първата употреба на лекарството при хора; те включват PK/PD профил за определяне на продължителността на действие, подобие на химичната структура на лекарствата за злоупотреба, профил на рецепторно свързване и поведенчески/клинични симптоми от предклинични проучвания in vivo.Ако тези ранни проучвания не разкрият потенциал за лекарствена зависимост, може да не са необходими обширни предклинични проучвания при модели на лекарствена зависимост. Като цяло, ако дадено активно вещество проявява характеристики, подобни на познатите модели на лекарствена зависимост или има нов механизъм на действие върху централната нервна система, се препоръчват допълнителни предклинични проучвания преди започване на големи клинични изпитвания (напр. фаза III клинични изпитвания).

Ако профилът на метаболитите и целта на действие на лекарството при гризачи съответстват на тези при хора, се извършва неклинична оценка на риска от лекарствена зависимост при гризачи. Нечовекоподобните примати трябва да се използват само в редки случаи, когато има убедителни доказателства, че такива проучвания ще предскажат човешката чувствителност към лекарствена зависимост и моделите на гризачи са неадекватни. За да се оцени рискът от развитие на зависимост от наркотици, най-често се провеждат три вида проучвания: предпочитания към наркотици, самостоятелно приложение на лекарства и оценка след спиране на употребата на лекарства. Проучванията за предпочитания към лекарства и за самостоятелно приложение обикновено се провеждат като отделни експерименти. Проучванията за отнемане понякога могат да бъдат включени в проучване за токсичност при многократно прилагане (панел за обратимост на токсичността). Максималната доза, която постига плазмени концентрации при лабораторни животни, няколко пъти по-високи от терапевтичната клинична доза при хора, се счита за подходяща за такива неклинични оценки на риска от лекарствена зависимост.

17 Други изследвания за токсичност

Ако предишни предклинични или клинични данни за лекарство или свързани лекарства показват потенциал за специфични опасения за безопасността, може да са необходими допълнителни предклинични проучвания (напр. за идентифициране на потенциални биомаркери, за изясняване на механизма на действие).

Насоките на ICH Q3A и Q3B предоставят подходи за квалифициране на примеси и продукти на разграждане на активното вещество. Ако са необходими специални изследвания за квалифициране на примеси и продукти на разграждане, те обикновено не се изискват до началото на фаза III клинични изпитвания, освен ако промените в развитието не доведат до по същество нов профил на примеси (напр. нови пътища на синтез). , нови продукти на разграждане, образувани като резултат от взаимодействия между компонентите на лекарството). В такива случаи може да са необходими подходящи проучвания за квалификация на примеси и продукти на разграждане в подкрепа на Фаза II или по-късни клинични проучвания за развитие.

18 Изследване на токсичността на комбинирани лекарства

Този раздел се отнася за комбинирани лекарствени продукти, които са предназначени за едновременна употреба и са включени в една опаковка или за приложение в една дозирана форма („фиксирана комбинация“). Изложените по-долу принципи могат да се прилагат и за некомбинирани лекарствени продукти, които според инструкциите за употреба могат да се използват едновременно с определен лекарствен продукт, включително не под формата на „фиксирана комбинация“, както и за лекарствени продукти, за които няма достатъчно клинични данни за комбинирано приложение.

Този стандарт се прилага за следните комбинации:

1) две или повече вещества в късен етап на развитие (съединения със значителен опит в клиничната употреба (т.е. фаза III клинични изпитвания или следрегистрационни проучвания);

2) едно или повече вещества в късен етап на развитие и едно или повече вещества в ранен етап на развитие (има ограничен клиничен опит, като клинично изпитване във фаза II и проучвания в по-ранна фаза), или

3) повече от едно вещество в ранните етапи на развитие.

За повечето комбинации, съдържащи две вещества, които са в късен етап на развитие, но за които няма значителен клиничен опит със съвместна употреба, не се изискват комбинирани токсикологични проучвания, за да оправдаят клинични изпитвания или регулаторно одобрение, освен ако има причина да се подозира възможен съвместен токсикологичен ефект (напр. наличие на целеви органи, идентични за токсичния ефект). Тези причини могат да варират в зависимост от нивото на безопасност и възможността за наблюдение на нежеланите ефекти при хората. Ако е необходимо неклинично проучване за оценка на възможните допълнителни токсикологични ефекти на комбинация, то трябва да бъде завършено преди започване на клиничните изпитвания на комбинацията.

За комбинации, съдържащи две вещества, които са в късен етап на развитие, но за които няма приемлив клиничен опит с едновременно приложение, предклиничните проучвания на комбинацията обикновено не са налични в подкрепа на относително краткосрочни клинични проучвания (напр. проучвания фаза II до 3 месеца) са необходими, ако становището, че няма възможни токсикологични ефекти от комбинацията, се основава на достатъчно налични данни. Въпреки това, за дългосрочни и широкомащабни клинични проучвания, както и за процедурата за държавна регистрация, предклиничните изследвания на такива комбинации са задължителни.

За комбинации от вещества в ранен етап на развитие с клиничен опит с вещества в по-късен етап на развитие, за които няма значителни токсикологични опасения, не се изискват токсикологични изследвания на комбинацията, за да се обоснове осъществимостта на проучвания за „доказателство на концепцията“ до Продължителност 1 месец.. Клиничните проучвания на комбинацията не трябва да надвишават продължителността на клиничния опит с отделните компоненти. За по-късен етап и по-дълги клинични изпитвания са необходими предклинични комбинирани проучвания.

За комбинации, съдържащи вещества в ранен етап на развитие, са необходими предклинични изследвания на тяхната комбинация, за да се обоснове възможността за провеждане на клинични изпитвания.

Ако е проведена пълна програма за предклинични изследвания за всеки от компонентите на комбинацията и са необходими предклинични токсикологични изследвания на комбинацията, за да се обоснове осъществимостта на провеждането на клинично изпитване, продължителността на проучването на комбинацията трябва да бъде еквивалентна на продължителността на клиничното изпитване (но не повече от 90 дни). Това предклинично изследване ще бъде подходящо и за процедурата за държавна регистрация. Предклинично проучване на комбинация с по-кратка продължителност може също да отговаря на изискванията за регулаторно одобрение в зависимост от продължителността на предвидената клинична употреба.

Дизайнът на неклиничните проучвания, препоръчани за изследване на комбинация, зависи от фармакологичните, токсикологичните и фармакокинетичните профили на отделните компоненти, показанията за употреба, предложената целева група пациенти и наличните клинични данни.

Предклиничните изследвания на комбинацията обикновено се провеждат върху един подходящ животински вид. Ако бъдат открити неочаквани токсични ефекти, може да са необходими допълнителни изследвания.

В случаите, когато не е завършена пълна неклинична изследователска програма за отделните компоненти, пълна неклинична токсикологична програма може да се проведе само за комбинацията, при условие че отделните компоненти са предназначени за употреба само в комбинацията.

Ако отделните компоненти са изследвани в съответствие с настоящите стандарти, тогава проучванията за генотоксичност, фармакологична безопасност и канцерогенност на комбинацията обикновено не са необходими за клинични изпитвания или процедури за държавна регистрация. В случаите, когато популацията пациенти включва WSDP и проучванията на отделния компонент(и) показват ембрионален и фетален риск, комбинираните проучвания не се препоръчват, тъй като потенциалът за увреждане на човешкото ембрионално и фетално развитие вече е установен. Ако предклиничните изследвания на ембрионалното и феталното развитие показват, че нито един от компонентите не представлява риск за човешкото развитие, не се изискват комбинирани проучвания, освен ако има опасения, въз основа на свойствата на отделните компоненти, че комбинацията може да представлява риск за безопасността на хората. В случаите, когато е изследван ефектът на отделните компоненти на състава върху ембрионалното и феталното развитие, но са необходими комбинирани изследвания, резултатите от последните трябва да бъдат представени в началото на процедурата за държавна регистрация.

Съкращения

Библиография

ICH S6 Ръководство: Предклинична оценка на безопасността на биотехнологични фармацевтични продукти; Юли 1997 г.

Насоки ICH E8: Общи съображения за клинични изпитвания; Юли 1997 г.

ICH S5(R2) Ръководство: Откриване на токсичност за репродукцията на лекарствени продукти и токсичност за мъжкия фертилитет; юни 1993 г.

ICH S1 C(R2) Ръководство: Избор на дозата за проучвания за канцерогенност на фармацевтични продукти; март 2008 г.

Насоки на ICH S7A: Фармакологични проучвания за безопасност за човешки фармацевтични продукти; ноември 2000 г.

Насоки на ICH S7B: Неклинична оценка на потенциала за забавена вентрикуларна реполяризация (удължаване на QT интервала) от хуманни фармацевтични продукти; май 2005 г.

Насоки на ICH S3A: Бележка за насоки относно токсикокинетиката: Оценката на системната експозиция в проучвания за токсичност; октомври 1994 г.

Национален център за подмяна, усъвършенстване и намаляване на животните в изследванията. Предизвикателни изисквания за проучвания за остра токсичност: доклад от семинара; май 2007 г.

Robinson S., Delongeas JL., Donald E., Dreher D., Festag M., Kervyn S. et al. Инициатива на европейска фармацевтична компания, оспорваща регулаторните изисквания за проучвания за остра токсичност при разработването на фармацевтични лекарства. Regul Toxicol Pharmacol 2008; 50: 345-352.

Насоки на ICH S2B: Генотоксичност: Стандартна батерия за тестване на генотоксичност за фармацевтични продукти; Юли 1997 г.

Насоки на ICH S1A: Насоки относно необходимостта от изследвания за канцерогенност на фармацевтични продукти; ноември 1995 г.

Насоки на ICH Q3A(R2): Примеси в нови лекарствени вещества; октомври 2006 г.

Насоки на ICH Q3B(R2): Примеси в нови лекарствени продукти; юни 2006 г.

ICH S8 Ръководство: Изследвания за имунотоксичност за човешки фармацевтични продукти; септември 2005 г.

Сакай Т., Такахаши М., Мицумори К., Ясухара К., Кавашима К., Маяхара Х. и др. Съвместна работа за оценка на токсичността върху мъжките репродуктивни органи чрез 2-седмични проучвания за токсичност при многократни дози при плъхове. Преглед на проучванията. J Toxicol Sci 2000; 25: 1-21.

Санбуисшо А., Йошида М., Хисада С., Сагами Ф., Кудо С., Кумазава Т. и др. Съвместна работа по оценка на токсичността на яйчниците чрез многократни дози и проучвания за плодовитостта при женски плъхове. J Toxicol Sci 2009; 34: 1-22.

Приложение ДА (за справка). Информация за съответствието на референтните международни документи с националните стандарти на Руската федерация

Приложение ДА
(информативен)

Таблица DA.1

Текст на електронен документ
изготвен от Кодекс АД и проверен спрямо:
официална публикация
М.: Стандартинформ, 2016

Глава 3. КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ НА ЛЕКАРСТВА

Глава 3. КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ НА ЛЕКАРСТВА

Появата на нови лекарства е предшествана от дълъг цикъл от изследвания, чиято задача е да докаже ефективността и безопасността на новото лекарство. Принципите на предклиничните изследвания при лабораторни животни са добре установени, но през 30-те години на миналия век става ясно, че резултатите, получени при експерименти с животни, не могат да бъдат директно прехвърлени на хора.

Първите клинични проучвания при хора са проведени в началото на 30-те години на миналия век (1931 г. - първото рандомизирано сляпо проучване на sanocrysin** 3, 1933 г. - първото плацебо-контролирано проучване при пациенти с ангина пекторис). В момента в света са проведени няколкостотин хиляди клинични проучвания (30 000-40 000 годишно). Появата на всяко ново лекарство се предшества от средно 80 различни изследвания, включващи повече от 5000 пациенти. Това значително удължава периода на разработване на нови лекарства (средно 14,9 години) и изисква значителни разходи: компаниите производители харчат средно $900 милиона само за клинични изпитвания.Въпреки това, само клиничните изпитвания гарантират получаването на точна и надеждна информация за безопасността и ефективност на ново лекарство.лекарство.

Съгласно международните указания за добра клинична практика (международен стандарт за клинични изследвания: ICH/GCP), под. клинично изпитванеразбират „изследване на безопасността и/или ефективността на изследвано лекарство при хора, насочено към идентифициране или потвърждаване на клиничните, желани фармакодинамични свойства на изследваното лекарство и/или проведено за идентифициране на неговите странични ефекти и/или изследване на неговата абсорбция, разпределение, биотрансформация и екскреция” .

Цел на клиничното изпитване- получаване на надеждни данни за ефективността и безопасността на лекарството без излагане

в този случай пациентите (субектите на изследване) са изложени на неоправдани рискове. По-конкретно, изследването може да има за цел да проучи фармакологичния ефект на лекарството върху хората, да установи терапевтична (терапевтична) ефективност или да потвърди ефективността в сравнение с други лекарства, както и да определи терапевтичната употреба - нишата, която това лекарство може да заеме в съвременния фармакотерапия. В допълнение, изследването може да бъде етап от подготовката на лекарство за регистрация, да помогне за популяризирането на вече регистрирано лекарство на пазара или да бъде инструмент за решаване на научни проблеми.

3.1. СТАНДАРТИ ЗА КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ

Преди появата на единни стандарти за клинични изпитвания пациентите, получаващи нови лекарства, често са били изложени на сериозни рискове, свързани с приемането на недостатъчно ефективни и опасни лекарства. Например в началото на ХХ век. в редица страни хероинът се използва за лечение на кашлица; през 1937 г. в САЩ няколко десетки деца умират след приемане на сироп от парацетамол, който включва токсичен етилен гликол *; а през 1960 г. в Германия и Обединеното кралство приблизително 10 000 деца са родени с тежки аномалии на крайниците от жени, които са приемали талидомид* по време на бременност. Неправилното планиране на проучванията, грешките в анализа на резултатите и откровените фалшификации предизвикаха редица други хуманитарни катастрофи, които повдигнаха въпроса за законодателна защита на интересите на пациентите, участващи в проучванията, и потенциалните потребители на лекарства.

Днес потенциалният риск от предписване на нови лекарства е значително по-нисък, тъй като държавните агенции, които дават одобрението си за употребата им, имат възможност да оценят резултатите от употребата на ново лекарство при хиляди пациенти по време на клинични изпитвания, извършени по един стандарт.

Понастоящем всички клинични изследвания се провеждат съгласно единен международен стандарт, наречен GCP. , който е разработен от Администрацията за контрол на лекарствата

доставки и хранителни продукти от правителството на САЩ, СЗО и Европейския съюз през 80-те и 90-те години на миналия век. Стандартът GCP регулира планирането и провеждането на клинични изпитвания, а също така предвижда многоетапно наблюдение на безопасността на пациентите и точността на получените данни.

Стандартът GCP взема предвид етичните изисквания за научни изследвания, включващи хора, формулирани от Хелзинкска декларация на Световната медицинска асоциация„Препоръки за клиницисти, провеждащи биомедицински изследвания, включващи хора.“ По-специално, участието в клинични изпитвания може да бъде само доброволно; пациентите не трябва да получават парична компенсация по време на изследването. Подписвайки съгласието си да стане участник в проучването, пациентът получава точна и подробна информация за възможния риск за неговото здраве. Освен това пациентът може да спре участието си в изследването по всяко време, без да посочва причина.

Клиничната фармакология, която изучава фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарствата директно в болен човек, беше от голямо значение при създаването на GCP стандартите и цялата съвременна концепция за клинични изпитвания на лекарства.

Разпоредбите на международния стандарт ICH GCP са отразени в Федерален закон „За обращение с лекарства“(№ 61-FZ от 12 април 2010 г.) и Държавен стандарт "Добра клинична практика"(GOST R 52379-2005), според който в нашата страна се провеждат клинични изпитвания на лекарства. По този начин съществува законова основа за взаимното признаване на резултатите от клиничните изпитвания между различни държави, както и за провеждането на големи международни клинични изпитвания.

3.2. ПЛАНИРАНЕ И ПРОВЕЖДАНЕ НА КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ

Планирането на клинично изпитване включва няколко етапа.

Дефиниране на изследователския въпрос. Например, лекарството X намалява ли значително кръвното налягане при пациенти с хипертония, или лекарството X действително понижава кръвното налягане по-ефективно от лекарството Y? Едно проучване обикновено включва едно основно проучване и няколко допълнителни групи за изследване.

въпроси, например: може ли лекарството Z да намали смъртността при пациенти с хипертония (основен въпрос), как лекарството Z влияе на честотата на хоспитализациите, какъв е делът на пациентите с умерена хипертония, при които лекарството Z е в състояние надеждно да контролира нивата на кръвното налягане (допълнителни въпроси). Изследователският въпрос отразява предположението, от което изхождат изследователите (хипотеза на изследването);в нашия пример хипотезата е, че лекарството Z, което има способността да понижава кръвното налягане, може да намали риска от свързани с хипертонията усложнения и заболявания и следователно може да намали честотата на смъртните случаи.

Избор на дизайн на изследване. Изследването може да включва няколко групи за сравнение (лекарство А и плацебо или лекарство А и лекарство Б). Проучванията, които нямат група за сравнение, не предоставят надеждна информация за ефектите на лекарствата и в момента такива проучвания практически не се провеждат.

Определяне на размера на извадката. Авторите на протокола трябва да предвидят точно какъв брой пациенти ще са необходими за доказване на първоначалната хипотеза (обемът на извадката се изчислява математически въз основа на законите на статистиката). Проучването може да включва от няколко десетки (в случай, че ефектът на лекарството е значително изразен) до 30 000-50 000 пациенти (ако ефектът на лекарството е по-слабо изразен).

Определяне на продължителността на изследването. Продължителността на изследването зависи от момента на настъпване на ефекта. Например, бронходилататорите подобряват състоянието на пациенти с бронхиална астма в рамките на няколко минути след приемането им, но е възможно да се регистрира положителният ефект на инхалаторните глюкокортикоиди при тези пациенти само след няколко седмици. В допълнение, някои проучвания изискват наблюдение на относително редки събития: ако се очаква изследваното лекарство да намали броя на екзацербациите на заболяването, тогава е необходимо дългосрочно проследяване, за да се потвърди този ефект. В съвременните изследвания периодите на наблюдение варират от няколко часа до 5-7 години.

Избор на популация пациенти. За да включат пациенти с определени характеристики в проучването, разработчиците създават ясни критерии. Те включват възраст, пол, продължителност и тежест на заболяването, естеството на предишното

лечение, съпътстващи заболявания, които могат да повлияят на оценката на ефекта на лекарството. Критериите за включване трябва да гарантират хомогенност на пациентите. Например, ако едно изпитване за хипертония включваше едновременно пациенти с лека (гранична) хипертония и пациенти с много високо кръвно налягане, изследваното лекарство ще повлияе по различен начин на тези пациенти, което ще затрудни получаването на надеждни резултати. Освен това проучванията обикновено не включват бременни жени и хора с тежки заболявания, които влияят негативно на общото състояние и прогнозата на пациента.

Методи за оценка на ефективността на лечението. Разработчиците трябва да изберат показатели за ефективността на лекарството, в нашия пример е необходимо да се изясни как точно ще се оцени хипотензивният ефект - чрез еднократно измерване на кръвното налягане; чрез изчисляване на средното дневно кръвно налягане; ефективността на лечението ще се оценява от ефекта върху качеството на живот на пациента или от способността на лекарството да предотвратява проявите на усложнения на хипертонията.

Методи за оценка на безопасността. Трябва да има мерки за оценка на безопасността на лечението и методи за записване на НЛР на изпитваните лекарства.

Етапът на планиране завършва с написването на протокол - основният документ, който осигурява провеждането на изследването и всички изследователски процедури. По този начин, протокол за изследване„описва целите, методологията, статистическите аспекти и организацията на изследването.“ Протоколът се предоставя за преглед на държавните регулаторни органи и независима етична комисия, без чието одобрение проучването не може да започне. Вътрешният (мониторинг) и външният (одит) контрол върху изследването оценява на първо място съответствието на действията на изследователите с процедурата, описана в протокола.

Включване на пациенти в изследването- чисто доброволно. Задължително условие за включване е пациентът да е запознат с възможните рискове и ползи, които може да извлече от участието си в изследването, както и да подпише информирано съгласие.Правилата на ICH GCP не позволяват използването на финансови стимули за привличане на пациенти за участие в проучване (изключение се прави за здрави доброволци, наети за изследване на фармакокинетиката или биоеквивалентността на лекарствата). Пациентът трябва да отговаря на критериите за включване/изключване. Обикновено

Бременни жени, кърмачки, пациенти, при които фармакокинетиката на изследваното лекарство може да бъде променена, и пациенти с алкохолизъм или наркотична зависимост не се допускат до участие в проучванията. Неприемливо е включването на недееспособни пациенти в проучването без съгласието на лица, които се грижат за тях, военен персонал, затворници, лица с алергия към изследваното лекарство или пациенти, които едновременно участват в друго проучване. Пациентът има право да спре участието си в изследването по всяко време, без да посочва причини.

Уча дизайн.Проучвания, при които всички пациенти получават едно и също лечение, в момента практически не съществуват поради ниските доказателства за получените резултати. Най-често срещаното сравнително изследване е паралелна група (интервенционна и контролна група). Плацебо (плацебо-контролирано изпитване) или друго активно лекарство може да се използва като контрола.

Проучванията със сравнителни дизайни изискват рандомизация- произволно разпределение на участниците в експериментални и контролни групи, което позволява да се сведат до минимум системните грешки и отклонения. По принцип изследователят може да получи достъп до информация за това кое лекарство получава пациентът (това може да е необходимо, ако възникнат сериозни нежелани реакции), но в този случай пациентът трябва да бъде изключен от изследването.

Индивидуална регистрационна карта.Индивидуалната регистрационна карта се дефинира като „отпечатан, оптичен или електронен документ, създаден да записва цялата изисквана от протокола информация за всеки учебен предмет“. Въз основа на индивидуалната регистрационна карта се създава изследователска база данни за статистическа обработка на резултатите.

3.3. ФАЗИ НА КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ НА ЛЕКАРСТВА

Както производителят, така и обществеността са заинтересовани да получат най-точната и пълна информация за клиничната фармакология, терапевтичната ефикасност и безопасността на ново лекарство по време на проучванията за предварителна регистрация. Подготовка

регистрационно досие е невъзможно без отговори на тези въпроси. Поради това регистрацията на ново лекарство се предшества от няколко десетки различни проучвания, като броят на проучванията и броят на участниците в тях се увеличава всяка година, а общият цикъл на изследване на ново лекарство обикновено надхвърля 10 години. По този начин разработването на нови лекарства е възможно само в големите фармацевтични компании, а общата стойност на един изследователски проект средно надхвърля 900 милиона долара.

Първите предклинични изследвания започват скоро след синтеза на нова, потенциално ефективна молекула. Тяхната същност е да проверят хипотезата за очакваното фармакологично действие на ново съединение. В същото време се изследват токсичността на съединението, неговите онкогенни и тератогенни ефекти. Всички тези изследвания се извършват върху лабораторни животни, като общата им продължителност е 5-6 години. В резултат на тази работа са избрани приблизително 250 от 5-10 хиляди нови съединения.

Самите клинични изпитвания условно се разделят на четири периода или фази.

Фаза I клинични изпитвания,обикновено се извършва върху 28-30 здрави доброволци. Целта на този етап е да се получи информация за поносимостта, фармакокинетиката и фармакодинамиката на новото лекарство, да се изясни режимът на дозиране и да се получат данни за безопасността на лекарството. Проучването на терапевтичния ефект на лекарството в тази фаза не е необходимо, тъй като редица клинично важни свойства на новото лекарство обикновено не се наблюдават при здрави доброволци.

Проучванията от фаза I започват с проучване на безопасността и фармакокинетиката на единична доза, чийто избор се основава на данни, получени от биологични модели. В бъдеще се изучават фармакокинетиката на лекарството при многократно приложение, екскрецията и метаболизма на новото лекарство (редът на кинетичните процеси), неговото разпределение в течности и телесни тъкани и фармакодинамика. Обикновено всички тези изследвания се провеждат за различни дози, лекарствени форми и начини на приложение. По време на проучвания във фаза I също е възможно да се оцени ефектът на други лекарства, функционалното състояние на тялото, приема на храна и т.н. върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на ново лекарство.

Важна цел на фаза I клинични изпитвания е да се идентифицират потенциални токсичности и НЛР, но тези проучвания са с кратка продължителност и се провеждат при ограничен брой участници, поради което по време на тази фаза е възможно да се идентифицират само най-много

чести и тежки нежелани реакции, свързани с употребата на нови лекарства.

В някои случаи (онкологични лекарства, лекарства за лечение на ХИВ инфекция) могат да се проведат проучвания фаза I при пациенти. Това дава възможност да се ускори създаването на ново лекарство и да не се излагат доброволците на неоправдани рискове, въпреки че този подход може да се счита по-скоро за изключение.

Фаза I проучванияпозволява:

Оценка на поносимостта и безопасността на ново лекарство;

В някои случаи да получите представа за неговата фармакокинетика (при здрави хора, което естествено има ограничено значение);

Определете основните фармакокинетични константи (Cmax,

C1);

Сравнете фармакокинетиката на ново лекарство, като използвате различни лекарствени форми, начини и методи на приложение.

Фаза II проучвания- първи проучвания при пациенти. Обемът на тези изследвания е значително по-голям, отколкото във фаза I: 100-200 пациенти (понякога до 500). Във фаза II се изясняват ефективността и безопасността на новото лекарство, както и дозировката за лечение на пациентите. Тези изследвания дават информация основно за фармакодинамиката на новото лекарство. Сравнителният дизайн и включването на контролна група се считат за задължителни условия за провеждане на проучвания във фаза II (което не е типично за проучвания във фаза I).

Фаза III проучванияса планирани за голям брой пациенти (до 10 000 души и повече), като условията за провеждането им са максимално близки до обичайните условия за лечение на определени заболявания. Проучванията в тази фаза (обикновено няколко паралелни или последователни проучвания) са големи (в пълен мащаб), рандомизирани и сравнителни. Обект на изследване е не само фармакодинамиката на новото лекарство, но и неговата клинична ефективност 1 .

1 Например, целта на проучване на ново антихипертензивно лекарство във фази I-II е да се докаже способността му да понижава кръвното налягане, а във фаза III проучване целта е да се проучи ефектът на лекарството върху хипертонията. В последния случай, наред с понижаването на кръвното налягане, се появяват и други точки за оценка на ефекта, по-специално намаляване на смъртността от сърдечно-съдови заболявания, предотвратяване на усложнения от хипертония, подобряване на качеството на живот на пациентите и др.

Във фаза III проучвания лекарството се сравнява по отношение на ефективност и безопасност с плацебо (плацебо-контролирано проучване) и/или с друго маркерно лекарство (лекарство, което обикновено се използва в дадена клинична ситуация и с добре известни лечебни свойства).

Подаването от разработчика на заявление за регистрация на лекарството не означава завършване на изследването. Проучвания фаза III, извършени преди подаване на заявление, се наричат ​​проучвания фаза Ia, а тези, извършени след подаване на заявление, се наричат ​​проучвания фаза III. Последните се извършват за получаване на по-пълна информация за клиничната и фармакоикономическата ефективност на лекарствата. Такива изследвания могат да разширят индикациите за предписване на ново лекарство. Допълнителни проучвания могат да бъдат инициирани от държавни агенции, отговорни за процеса на регистрация, ако резултатите от предишни проучвания не позволяват недвусмислено твърдение за свойствата и безопасността на новото лекарство.

Резултатите от фаза III проучвания стават решаващи при вземането на решение за регистрация на ново лекарство. Това решение може да бъде взето, ако лекарството:

По-ефективен от вече известни лекарства с подобно действие;

Има ефекти, които не са характерни за съществуващите лекарства;

Има по-изгодна лекарствена форма;

По-полезно във фармакоикономическо отношение или позволява използването на по-прости методи на лечение;

Има предимства, когато се използва заедно с други лекарства;

Има по-лесен начин за използване.

Фаза IV проучвания.Конкуренцията с нови лекарства принуждава изследванията да продължат дори след регистрация на ново лекарство (постмаркетингови проучвания), за да се потвърди ефективността на лекарството и мястото му във фармакотерапията. В допълнение, проучванията във фаза IV позволяват да се отговори на някои въпроси, които възникват по време на употребата на лекарства (оптималната продължителност на лечението, предимствата и недостатъците на ново лекарство в сравнение с други, включително по-нови лекарства, характеристики на предписването при възрастни хора , деца, дългосрочни ефекти от лечението, нови показания и др.).

Понякога проучвания във фаза IV се провеждат много години след регистрацията на лекарството. Пример за такива отсрочки от повече от 60 години

Клиничните изследвания на всички фази се извършват в 2 центъра, официално сертифицирани от държавните контролни органи (медицински центрове, болници, клиники), които разполагат с подходящо научно и диагностично оборудване и възможност за предоставяне на квалифицирана медицинска помощ на пациенти с НЛР.

Проучвания за биоеквивалентност.Повечето лекарства на фармацевтичния пазар са възпроизведени (генерични) лекарства. Фармакологичното действие и клиничната ефективност на лекарствата, включени в тези лекарства, като правило, са доста добре проучени. Въпреки това, ефективността на генеричните лекарства може да варира значително.

Регистрацията на генеричните лекарства може да бъде опростена (по отношение на времето и обхвата на изследването). Изследванията за биоеквивалентност ни позволяват да направим строго обосновано заключение за качеството на тези продукти. В тези проучвания генеричното лекарство се сравнява с оригиналното лекарство по отношение на бионаличността (сравняват се делът на лекарството, достигащо системното кръвообращение и скоростта, с която протича този процес). Ако две лекарства имат еднаква бионаличност, те са биоеквивалентни. Приема се, че биоеквивалентните лекарства имат същата ефективност и безопасност 3 .

Биоеквивалентността се изследва върху малък брой здрави доброволци (20-30), като се използват стандартни процедури за изследване на фармакокинетиката (построяване на фармакокинетична крива, изследвания на AUC, Tmax, Cmax стойности).

макс. макс

1 Предложени в клиничната практика преди около 100 години, тези лекарства в даден момент не са преминали през процеса на регистрация и клинични изпитвания, което изисква тяхното обширно изследване повече от 60 години по-късно. Съвременната система за регистриране на нови лекарства се появява през 60-те години на 20 век, поради което около 30-40% от използваните днес лекарства не са убедително проучени. Тяхното място във фармакотерапията може да бъде въпрос на дебат. В англоезичната литература за тези лекарства се използва терминът „лекарства сираци“, тъй като рядко е възможно да се намерят източници на финансиране за изследвания на такива лекарства.

2 В нашата страна - Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация.

3 Не може обаче да се твърди, че две фармацевтично еквивалентни лекарства (с еднаква ефикасност и безопасност) винаги имат една и съща фармакокинетика и сравнима бионаличност.

3.4. ЕТИЧНИ АСПЕКТИ НА КЛИНИЧНИТЕ

ИЗСЛЕДВАНИЯ

Най-важният принцип на медицинската етика е формулиран преди почти 2500 години. Хипократовата клетва гласи: „Задължавам се да правя всичко това според моите способности и знания в полза на пациента и да се въздържам от всичко, което може да му причини вреда.“ Изискванията на медицинската деонтология придобиват особено значение при провеждането на клинични изпитвания на лекарства, тъй като те се провеждат върху хора и засягат човешките права върху здравето и живота. Следователно медико-правните и медико-деонтологичните проблеми са от голямо значение в клиничната фармакология.

При провеждане на клинични изпитвания на лекарства (както нови, така и вече проучени, но използвани за нови показания) трябва да се ръководи предимно от интересите на пациента. Разрешението за провеждане на клинични изпитвания на лекарства се приема от компетентните органи (в Руската федерация - Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Русия) след подробно проучване на съвкупността от данни, получени по време на предклиничното изследване на лекарството. Въпреки това, независимо от одобрението на правителството, проучването трябва да получи одобрение и от комисия по етика.

Етичният преглед на клиничните изследвания се извършва в съответствие с принципите на Декларацията от Хелзинки на Световната медицинска асоциация „Препоръки за лекари, ангажирани в биомедицински изследвания, включващи хора“ (приети за първи път от 18-та Световна медицинска асамблея в Хелзинки през 1964 г. и впоследствие изменян и преработен няколко пъти).

Декларацията от Хелзинки гласи, че целта на биомедицинските изследвания при хора трябва да бъде подобряване на диагностичните, терапевтичните и превантивните процедури, както и изясняване на етиологията и патогенезата на заболяванията. Световната медицинска асамблея е подготвила препоръки за лекарите при провеждане на клинични изпитвания.

Изискванията на Хелзинкската декларация бяха взети предвид във Федералния закон на Руската федерация „За обращението на лекарствата“. По-специално, следното се потвърждава от закона.

Участието на пациенти в клинични изпитвания на лекарства може да бъде само доброволно.

Пациентът дава писмено съгласие за участие в клинични изпитвания на лекарства.

Пациентът трябва да бъде информиран за естеството на изследването и възможния риск за здравето му.

Пациентът има право да откаже участие в клинични изпитвания на лекарства на всеки етап.

Съгласно етичните изисквания са забранени клиничните изпитвания на лекарства по отношение на непълнолетни (с изключение на случаите, когато изследваното лекарство е предназначено изключително за лечение на детски болести) и бременни жени. Забранява се провеждането на клинични изпитвания на лекарства при непълнолетни без родители, неправоспособни лица, затворници, военнослужещи и др. Всички участници в клиничните изпитвания трябва да бъдат застраховани.

Въпросите на етичния преглед на клиничните изпитвания в нашата страна се разглеждат от комисията по етика на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Русия, както и местни комисии по етика в медицински и научни медицински институции. Комитетът по етика се ръководи от основните международни принципи за провеждане на клинични изследвания, както и от действащото законодателство и разпоредби на Руската федерация.

3.5. ПРОЦЕДУРА ЗА РЕГИСТРАЦИЯ НА НОВИ ЛЕКАРСТВА

Съгласно Федералния закон „За обращението на лекарствата“ (№ 61-FZ от 12 април 2010 г.), „лекарствата могат да се произвеждат, продават и използват на територията на Руската федерация, ако са регистрирани от федералния орган за контрол на качеството на лекарствата." На държавна регистрация подлежат:

Нови лекарства;

Нови комбинации от вече регистрирани лекарства;

Лекарства, регистрирани по-рано, но произведени в други лекарствени форми или в нова дозировка;

Генерични лекарства.

Държавната регистрация на лекарствата се извършва от Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Русия, то също така одобрява инструкциите за употреба на лекарства и регистрираното лекарство се вписва в държавния регистър.

Клинична фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-то изд., преработено. и допълнителни / изд. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.

1. Клиничните изпитвания на лекарствени продукти за медицинска употреба, включително международни многоцентрови, многоцентрови, следрегистрационни, се провеждат в една или повече медицински организации в съответствие с правилата за добра клинична практика, одобрени съответно от упълномощения федерален изпълнителен орган за следните цели:

1) установяване на безопасността на лекарствените продукти за здрави доброволци и (или) тяхната поносимост от здрави доброволци, с изключение на такива изследвания на лекарствени продукти, произведени извън Руската федерация;

3) установяване на безопасността на лекарството и неговата ефективност при пациенти с определено заболяване, превантивната ефективност на имунобиологичните лекарства за здрави доброволци;

4) проучване на възможността за разширяване на показанията за медицинска употреба и идентифициране на неизвестни досега странични ефекти на регистрирани лекарства.

2. По отношение на генеричните лекарствени продукти за медицинска употреба, изследванията за биоеквивалентност и (или) терапевтична еквивалентност се извършват по начина, определен от упълномощения федерален изпълнителен орган.

3. Организирането на клинични изпитвания на лекарствен продукт за медицинска употреба има право да се извършва от:

1) разработчикът на лекарствения продукт или упълномощено от него лице;

2) образователни организации за висше образование, организации за допълнително професионално образование;

(виж текста в предишното издание)

3) изследователски организации.

4. Клиничните изпитвания на лекарствен продукт за медицинска употреба се извършват въз основа на разрешение за провеждане на клинично изпитване на лекарствен продукт, издадено от упълномощения федерален изпълнителен орган. Упълномощеният федерален изпълнителен орган поддържа регистър на издадените разрешения за провеждане на клинични изпитвания на лекарствен продукт, съдържащ посочване на тяхната цел или цели, по начина, определен от този орган.

(виж текста в предишното издание)

(виж текста в предишното издание)

6. Юридически лица от всякаква организационна и правна форма могат да участват в организирането на клинични изпитвания на лекарствен продукт за медицинска употреба от разработчика на лекарствения продукт, при условие че тези изследвания отговарят на изискванията на този федерален закон.

7. Клиничните изпитвания на лекарствени продукти за медицинска употреба се извършват в медицински организации, акредитирани от упълномощения федерален изпълнителен орган по начина, установен от правителството на Руската федерация.

8. Списъкът на медицинските организации, които имат право да провеждат клинични изпитвания на лекарствени продукти за медицинска употреба, и регистърът на издадените разрешения за провеждане на клинични изпитвания на лекарствени продукти се публикуват и публикуват от упълномощения федерален изпълнителен орган по начина, определен от него на официалния си уебсайт в Интернет.

Планиране и провеждане на клинични изпитвания на лекарства. Защита на правата на субектите. Информирано съгласие на субектите. Одобрение от Етична комисия. Задължителна застраховка на пациента. Изпълнено от: Студент от група 110 Санникова А.А.

Планиране и провеждане на клинични изпитвания на лекарства. Клиничните изпитвания на лекарството са необходим етап от разработването на всяко ново лекарство или разширяването на показанията за употреба на лекарство, което вече е известно на лекарите.

В началните етапи на разработване на лекарства се извършват химични, физични, биологични, микробиологични, фармакологични, токсикологични и други изследвания върху тъкани (in vitro) или върху лабораторни животни. Това са така наречените предклинични проучвания, чиято цел е да се получат научни оценки и доказателства за ефективността и безопасността на лекарствата. Тези изследвания обаче не могат да предоставят надеждна информация за това как изследваните лекарства ще действат при хората, тъй като организмът на лабораторните животни се различава от човека както по фармакокинетични характеристики, така и по отговора на органите и системите към лекарствата. Следователно са необходими клинични изпитвания на лекарства върху хора.

И така, какво е клинично изпитване на лекарството? Това е системно изследване на лекарство чрез употребата му при хора (пациент или здрав доброволец), за да се оцени неговата безопасност и ефективност, както и да се идентифицират и потвърдят неговите клинични, фармакологични, фармакодинамични свойства, да се оцени абсорбцията, разпределението, метаболизма, екскрецията и/или взаимодействие с други лекарства.

Участници в клинично изпитване Решението за започване на клинично изпитване се взема от Възложителя/Клиента, който отговаря за организацията, контрола и финансирането на изпитването. Отговорността за практическото провеждане на изследването се носи от Изследователя (лице или група лица). По правило спонсорът е фармацевтична компания, която разработва лекарства, но и изследовател може да действа като спонсор, ако изследването е започнато по негова инициатива и той носи пълна отговорност за провеждането му.

Клиничните изпитвания трябва да се провеждат в съответствие с основните етични принципи на Декларацията от Хелзинки, Нюрнбергския кодекс, GCP (добра клинична практика) и приложимите регулаторни изисквания. Преди началото на клинично изпитване трябва да се направи оценка на връзката между предвидимия риск и очакваната полза за субекта и обществото. Ръководи се от принципа за приоритет на правата, безопасността и здравето на субекта пред интересите на науката и обществото. Субектът може да бъде включен в изследването само въз основа на доброволно информирано съгласие, получено след подробен преглед на материалите от изследването.

Клиничното изпитване трябва да бъде научно обосновано и описано подробно и ясно в протокола на изследването. Оценяването на баланса между рисковете и ползите, както и прегледът и одобряването на протокола от изследването и друга документация, свързана с провеждането на клинични изпитвания, са отговорности на Институционалния съвет за преглед/Независимия комитет по етика (IRB/IEC). След като бъде получено одобрение от IRB/IEC, клиничното изпитване може да започне.

Надеждността на резултатите от клиничните изпитвания зависи изцяло от внимателното им проектиране, провеждане и анализ. Всяко клинично изпитване трябва да се провежда по строго определен план (изследователски протокол), еднакъв за всички медицински центрове, участващи в него. Протоколът на изследването включва описание на целта и дизайна на изследването, критерии за включване (и изключване) в изпитването и оценка на ефективността и безопасността на лечението, методи на лечение на участниците в изследването, както и методи и график на оценка, регистрация и статистическа обработка на показателите за ефикасност и безопасност.

Целите на теста трябва да бъдат ясно посочени. Независимо от целта е необходимо ясно да се формулира какъв ще бъде количествено определен крайният резултат. Правилата на GCP не позволяват използването на финансови стимули за привличане на пациенти за участие в изследвания (с изключение на здрави доброволци, наети за фармакокинетични или биоеквивалентни изследвания на лекарства). Пациентът трябва да отговаря на критериите за изключване.

Обикновено бременни жени, кърмещи жени и пациенти с тежко увредена чернодробна и бъбречна функция или анамнеза за алергии не се допускат до участие в проучванията. Недопустимо е включването на недееспособни пациенти в изследването без съгласието на лицата, които се грижат за тях, както и военнослужещи и затворници. Клиничните изпитвания върху непълнолетни се провеждат само в случаите, когато изследваното лекарство е предназначено изключително за лечение на детски болести или изследването се провежда за получаване на информация за оптималната дозировка на лекарството за деца. Обикновено пациенти с определен риск от нежелани реакции, например пациенти с бронхиална астма и др., са изключени от проучването.

Безопасността на лекарствата се оценява по време на цялото проучване чрез анализиране на физически данни, медицинска история, извършване на функционални тестове, ЕКГ, лабораторни тестове, измерване на фармакокинетичните параметри, записване на съпътстваща терапия, както и странични ефекти. Информация за всички нежелани реакции, отбелязани по време на изследването, трябва да бъде включена в индивидуалната регистрационна карта и картата на нежеланите събития. Нежелано събитие е всяка нежелана промяна в състоянието на пациента, различна от състоянието преди лечението, независимо дали е свързана или не с изследваното лекарство или друго лекарство, използвано при съпътстваща лекарствена терапия.

Защита на правата на субектите. При всяко клинично изследване трябва да се зачитат правата на субектите. Правата в Русия са гарантирани от: Конституцията, Федералния закон № 323 „За основите на опазването на здравето в Руската федерация“, Хелзинкската декларация, Нюрнбергския кодекс и международното право,

В Конституцията на Руската федерация, в чл. Член 21 гласи: „Никой не може да бъде подлаган на изтезания, насилие или друго жестоко или унизително отношение или наказание. Никой не може да бъде подлаган на медицински, научни или други експерименти без доброволно съгласие. » Всяко изследване се извършва с доброволно информирано съгласие на субектите. Това е отразено в чл. 20 Федерален закон № 323 „За основите на опазването на здравето в Руската федерация“

20. Информирано доброволно съгласие за медицинска намеса и отказ от медицинска намеса Необходима предпоставка за медицинска намеса е даването на информирано доброволно съгласие на гражданин или негов законен представител за медицинска намеса въз основа на пълна информация, предоставена от медицински работник в достъпна форма за целите и методите за оказване на медицинска помощ, свързания риск, възможните варианти за медицинска намеса, последствията от нея, както и очакваните резултати от медицинската помощ.

Информирано доброволно съгласие за медицинска намеса се дава от един от родителите или друг законен представител, ако лицето е недееспособно. Право на намеса има гражданин, един от родителите или друг законен представител на лице. Но в случай на отказ възможните последици от такъв отказ трябва да бъдат обяснени в достъпна форма, както и че медицинската организация има право да се обърне към съда, за да защити интересите на такова лице.

Информираното доброволно съгласие за медицинска намеса или отказ от медицинска намеса се съставя в писмена форма, подписва се от гражданин, един от родителите или друг законен представител, медицинско лице и се съдържа в медицинската документация на пациента. Принудителни медицински мерки могат да бъдат приложени към лица, извършили престъпления на основанията и по начина, установен от федералния закон.

Медицинска намеса без съгласието на гражданин, един от родителите или друг законен представител е разрешена: 1) ако медицинската намеса е необходима по спешни причини за отстраняване на заплаха за живота на дадено лице и ако състоянието му не му позволява да изрази волята си. . 2) по отношение на лица, страдащи от заболявания, които представляват опасност за другите; 3) по отношение на лица, страдащи от тежки психични разстройства; 4) по отношение на лица, извършили обществено опасни деяния 5) по време на съдебно-медицинска експертиза и (или) съдебно-психиатрична експертиза.

Одобрение от Етична комисия. „Комисията по етика е независим орган (на ниво дадена институция, регионално, национално или наднационално ниво), състоящ се от лица с и без научно/медицинско образование, чиито отговорности включват гарантиране на защитата на правата, безопасността и като субекти на изследване и гарантиране на обществеността тази защита чрез преглед и одобрение на протокола от клиничното изпитване, допустимостта на изследователя, оборудването и методите и материалите, които да се използват за получаване и документиране на информирано съгласие от участниците в изпитването.

За провеждане на многоцентрово клинично изпитване (CT) е необходимо разрешение от руското Министерство на здравеопазването и социалното развитие. Но първо трябва да получите становището на експертния съвет и одобрението на етичната комисия на същия орган, а след това и одобрението на клиничните проучвания в местните етични комисии (LEC) на избраните бази.

КТ, чиито теми са свързани с употребата на лекарства, диагностични методи и лечение при хора, трябва да бъдат проверени за съответствие с международните и руските законодателни актове и етичните принципи на биомедицинските изследвания при хора. При планиране на клинично изпитване, включващо човек като обект на изследване, кандидатът за академична степен трябва стриктно да спазва нормативната и нормативната документация на Министерството на здравеопазването на Русия, както и да получи писмено информирано съгласие на лицата, участващи в изследването или техни законни представители и одобрение за провеждане на изследването от независим LEC. Без спазване на всички горепосочени изисквания, КТ не може да се проведе.

Задължителна застраховка на пациенти Договорът за задължителна застраховка живот и здраве на пациенти, участващи в клинични изпитвания на лекарствени продукти, защитава имуществените интереси на застрахованата организация и застрахованите лица. Програмата за задължително животозастраховане и здравно осигуряване на пациенти, участващи в клинични изпитвания на лекарствен продукт, осигурява защита срещу рискове, свързани със смърт и влошаване на здравословното състояние на застрахованите.

Застрахователят изплаща 2 милиона рубли в случай на смърт на застрахованото лице в резултат на участие в изпитвания на лекарства. На бенефициентите се изплаща обезщетение. Застрахователната компания обезщетява застрахованото лице за финансови загуби, свързани с влошаване на здравето, довело до установяване на увреждане. Размерът на обезщетението е 1,5 милиона рубли за I група инвалидност, 1 милион рубли за II група инвалидност, 500 000 рубли за III група инвалидност. Застрахователят обезщетява пациента и за загуби, свързани с влошаване на здравето, което не е довело до установяване на увреждане. В този случай размерът на обезщетението е до 300 000 рубли.

Процедурата за изготвяне на застрахователен договор за клинични изпитвания. Договорът се сключва въз основа на „Заявление за застраховка”. В Заявлението се посочва максималния брой пациенти (на негова база се изчислява застрахователната премия по договора), наименованието на лекарствения продукт, целите на клиничното изпитване и наименованието на протокола на клиничното изпитване.

Етапи на сключване на застрахователен договор 1. Страните подписват Споразумение за конфиденциалност (по желание на Застрахования). 2. Застрахователят предоставя „Протокол от клинично изпитване“ и „Заявление за застраховка“, като посочва максималния брой пациенти, участващи в проучванията. 3. РЕСО-Гаранция изготвя набор от документи и изпраща електронен вариант на Застрахования за одобрение. 4. Страните подписват застрахователен договор и обменят оригинални документи. 5. Притежателят на полицата плаща застрахователната премия. 6. Застрахователят предоставя идентификационни кодове на пациента (при получаване на съгласие за клиничното изпитване). 7. Гаранцията издава полици за всеки Застрахован, бележки за пациент и изследовател.

През март 2017 г. компанията LABMGMU премина международен одит. Дейностите му бяха одитирани от известната транснационална компания FormaliS, която е специализирана в одити на фармацевтични компании, както и компании, които провеждат предклинични и клинични проучвания.
FormaliS се ползва с доверието на най-големите фармацевтични компании в Европа, Азия, Северна и Латинска Америка. Сертификатът FormaliS е вид знак за качество, който осигурява на компания, преминала през одита, добра репутация в международната фармацевтична общност.
Днес в студиото на LABMGMU президентът на FormaliS Жан-Пол Айкен.

Уважаеми Жан-Пол, моля, разкажете ни за вашата компания. Кога е създаден? Какви са нейните компетенции и приоритети?

FormaliS е основана през 2001 г., тоест преди повече от 15 години. Нашето ръководство се намира в Люксембург. Но FormaliS има офиси по целия свят - в САЩ, Бразилия, Тайланд и европейски страни.
Дейностите на нашата компания са насочени към контрол на качеството на лекарствата, които навлизат на фармацевтичния пазар. Ние не се намесваме в производството, а се занимаваме изключително с контрол на качеството - провеждаме одити на фармацевтични компании и обучения.

- Канят ли ви на инспекции фармацевтични компании от цял ​​свят?

да Но, както знаете, 90 процента от фармацевтичния бизнес е концентриран в Япония, САЩ, а също и в европейските страни. Големите транснационални фармацевтични компании, с които работи FormaliS, могат да провеждат международни проучвания във всяка страна - например в Полша, Канада, Русия, САЩ. Така че отидох на одити в различни страни по света.

- От колко време си сътрудничите с руски фармацевтични компании?

Договорната изследователска организация LABMGMU стана първата руска компания, която ме покани на одит.
Бил съм няколко пъти в Русия – в Москва, Санкт Петербург, Ростов. Проведени одити за американски и западноевропейски спонсориращи компании, провеждащи международни многоцентрови клинични изпитвания, включително в руски лечебни заведения. Моите одити гарантираха доверието на спонсора в пълното съответствие на проведените проучвания със законодателството и международните правила на GCP, GMP и GLP.

Често ли договорните изследователски организации поръчват одити?

Рядко. Договорни изследователски организации, поръчващи международни одити - не повече от 15 на сто. В повечето случаи FormaliS работи с компании за фармацевтични, биотехнологични, медицински изделия и хранителни добавки, които разработват и регистрират нови продукти. Те са 85 процента. Фокусът на одита зависи от желанията на клиента. Те познават своя продукт и искат да го представят на световния фармацевтичен пазар. Те искат да са сигурни, че изследванията на техния продукт са надеждни и с високо качество. Компания като Formalis е наета да одитира договорната изследователска организация.
LABMGMU, както вече казах, като цяло е първата руска организация, с която сключих договор за одит. А фактът, че LABMGMU поръча такъв одит, показва високата компетентност на неговото ръководство и дава добри перспективи. Провеждането на международен одит поставя солидна основа, надеждна основа за развитието на всяка договорна изследователска организация.

- На какво обръщат особено внимание одиторите, когато извършват одит?

Както клиентите на FormaliS Company, така и ние, одиторите, правим едно общо нещо - пускаме нови лекарства на фармацевтичния пазар. А здравето на пациентите зависи от качеството на лекарствата, на които даваме старт в живота. Всеки одитор трябва да знае това. Ако види опасност за доброволците, за пациентите. Не само тези, които участват в клинични изпитвания. Говоря за хора, които в бъдеще ще бъдат лекувани с нови лекарства. Преди да пуснем лекарство на пазара, трябва да направим всичко възможно, за да гарантираме неговата ефективност и безопасност, както и надеждността на проведените предклинични и клинични проучвания. Ето защо спазването на правилата и законите, регулиращи обращението на лекарства, е толкова важно.
Когато одитирам договорна изследователска организация, клиничен център или лаборатория, аз гледам не само на нивото на професионални знания, обучение и опит на служителите на компанията, която одитирам, но и на тяхната мотивация. Мотивацията и емпатията са много важни. Мотивацията е да вършиш добре работата. Необходима е система на работа в съответствие с международните стандарти. Ако имате мотивиран персонал, можете да постигнете отлични резултати.

- Какво значение влагате в тази дума в случая?

Във фармацевтичния бизнес мотивацията е желанието, когато се създава и регистрира лекарство, внимателно да се провеждат всички изследвания според всички правила, да не се пренебрегва нито един детайл, за да се гарантира ефективността и безопасността на новото лекарство. Във фармацевтичния бизнес съвестната работа по правилата е ключът към безопасността на пациентите.
- Има ли разлика между одита, който провеждате по искане на спонсори, и одита, който провеждате по искане на договорна изследователска организация?
- Всички одити са различни един от друг, защото всеки одит е уникален. Няма две еднакви, защото в нашия бизнес няма шаблони. Това зависи от вида на одитираната организация. Това може да бъде договорна изследователска организация, медицинска институция или лаборатория. Всяка ситуация е нестандартна. Например договорна изследователска организация в САЩ и Русия: различни регулаторни изисквания, различен език, различни хора.

Жан-Пол, според вас на какво трябва да обърнат специално внимание спонсорите, когато избират договорна изследователска организация за провеждане на клинични изпитвания?

На първо място, трябва да разгледате мотивацията на служителите на компанията и нивото на тяхното професионално обучение. Как спазват законодателството и добрите практики. Важно е също така, че компанията има възможност да събира данни от проучвания, проведени в различни страни, в единна база данни за обобщаване и анализ. И тази информация трябва да е налична във всички страни, в които се разпространява лекарството, което се подготвя за пускане на пазара. Лекарство, което не е преминало достатъчно тестове, не трябва да навлиза на фармацевтичния пазар.
Това е важно, защото здравето на милиони хора зависи от качеството на лекарството, което достига до фармацевтичния пазар.

- Благодаря ви много, Жан-Пол, че отделихте време за това интервю.

Бях много доволен да работя със служителите на фирма LABMGMU. Те са истински професионалисти и ми беше много приятно да общувам с тях.